發布時間：2022-04-02 08:26:17
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的1篇精準醫學論文，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
人類基因組計劃的完成使得人類得以從基因的角度透析疾病?而后分子和細胞生物學的多層次的表觀基因組?轉錄組?蛋白質組?脂質組?微生物組?代謝組以及暴露組的研究使得能夠從分子和細胞水平解讀疾病發生和發展?同時,大量臨床試驗數據及經驗的積累,為實施大規模隊列研究和人類表型組計劃打下基礎?測序技術的迅猛發展以及超級計算機對生物大數據的處理能力也使得精確分析表型與遺傳因素之間關系成為可能?
組學研究?大規模隊列試驗和數據處理是精準醫學的優秀?精準醫學是綜合個體遺傳因素及環境因素信息與表型關聯的個體化醫學模式,是在大數據驅動下的一門多學科交叉學科?鑒于我國巨大的醫療資源需求的現狀,研究和實施適合我國國情的精準醫學計劃旨在解決以“群體”為對象的傳統醫學診斷誤差大?用藥非精準以及醫療資源浪費大的難題,具有積極的社會意義和經濟意義?本文就精準醫學的提出和發展基礎,以及國內相關研究進展進行綜述?
1從循證醫學到精準醫學
在2008年提出以表述分子診斷使得醫生不用依賴于直覺和經驗便可以明確診斷?循證醫學時代強調“群體”的臨床證據,而忽視了“個體”的復雜性以及“個體”的遺傳特性和環境因素的差異性?循證醫學過分關注群體統計學差異,忽視了臨床實踐的真正意義;而精準醫學正是關注于“個體”:這便決定未來的醫學模式將從循證醫學轉變為精準醫學?“精準醫學(precision medicine)”一詞最早是由哈佛大學商學院商業戰略家Clayton Christensen但是,當時這個描述并沒有引起太多的關注?2011年美國國立研究委員會下屬的“發展新疾病分類法框架委員會”發表的《邁向精準醫學:建立一個生物醫學知識網絡和一個新疾病分類法框架》藍圖,作為“個體化醫學”的新表述形式,“精準醫學”才開始被廣泛重視?精準醫學是指為每位病患的個體特征制定醫療方案,根據對某種疾病的易感性或特定治療方案的反應將患者個體分成亞群;然后將預防或治療措施集中于有效病患,而免去給無效患者帶來費用和副作用?“精準”包括“準確(accurate)”和“精密(precise)”兩重含義?精準醫學根據病人個體特異性制定個性化精準預防?精準診斷和精準治療方案,是具有顛覆性的醫學新模式?2015年初,奧巴馬政府在國情咨文中提出美國的“精準醫學計劃(precision medicine initiative,PMI)”,并為精準醫學計劃的5個具體內容在2016財年預算案中提出2.15億美元預算?“精準醫學計劃”是以遺傳信息的發現和人類基因組計劃的實施為基礎,依靠百萬志愿者的基因組信息和臨床信息的大數據來支撐癌癥與其它多基因病研究,轉變相關管理部門的監管方式,尋求公立機構和私立機構良好合作的大型全國性乃至全球性前瞻性項目?從循證醫學到精準醫學是一個粗放到精確的過程:循證醫學關注于“群體”統計學差異,精準醫學則關注于“個體”組學特征;循證醫學強調隨機對照數據,精準醫學強調分子生物學證據?
2精準醫學研究的優秀和基礎
基因組研究中新產生的流行病學數據轉換為與未來臨床應用相關的信息?組學技術的質量和標準是精準醫學的關鍵之一?精準醫學臨床轉化的基礎和關鍵環節:通過對患者遺傳特性的研究和分型,在我國原創抗癌新藥西達本胺(組蛋白去乙酰化酶抑制劑)的研發和上市過程中,藥物基因組學便起到了極大的促進作用?精準醫學研究的主要目的是通過標準化的各種大型的隊列研究和多種組學研究,尋找疾病的新的生物標志物以完善疾病分類;完善后的新疾病分型通過藥物基因組學等手段進行臨床轉化,達到個體化的精準醫療(Fig 2)?其中大型隊列研究是精準醫學的優秀;多種組學研究是精準醫學的基礎,其中藥物基因組學?藥物表觀基因組學以及藥物蛋白組學等是精準醫療臨床轉化的橋梁;大數據的標準化處理與發掘是精準醫學的重要憑據?
2.1大型隊列研究
作為精準醫學研究的優秀,大規模隊列研究通過對大規模健康和疾病人群的隨訪信息和臨床樣本的收集,進行多層次綜合性的組學研究,有利于發現疾病早期診療的生物標志物?其中新藥臨床試驗由于規范度高?標準化好等優勢,是精準醫學大規模隊列研究中規范樣本和表型數據的重要來源?醫院生物樣本和臨床信息是精準醫學的寶貴資源和重要前提,由于其復雜的多樣性,其可靠性成為決定精準醫學成敗的關鍵?
歐洲癌癥與營養關系的前瞻研究計劃(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世紀末起開始調查膳食?代謝及遺傳因素與癌癥發病之間的關系?EPIC通過對10個歐洲國家的50萬余人群的長期隨訪(其中2.6萬人后期發展為癌癥),以及對900萬例樣本的收集和分析,研究了不同膳食類型?遺傳多態性等與癌癥發生發展的關系?其研究結果對降低癌癥發病率?減輕癌癥患者的痛苦并延長患者的生存期具有積極的意義?
歐洲遺傳和基因組流行病學網絡(european network forgenetic and genomic epidemiology,ENGAGE)薈萃了13個國家的39份隊列研究中超過60萬的研究對象?其目的是通過將歐洲及其他種群隊列遺傳和ENGAGE使得研究人員能夠確定大量的影響代謝?行為和心血管性狀的新易感基因,并研究基因和生活方式的因素之間的相互作用?
電子醫療記錄(electric medicine record,EMR)作為數字化的臨床信息記錄,具有標準統一?可讀性強等特點?電子醫療記錄基因組學網絡(eMERGE網絡)是EMR的發展?自2007年成立以來,eMERGE網絡已經在基因組學和生物信息學領域取得了長足的進步,是基因組學研究的一個強大且非常具有成本效益的工具?
摘 要： 隨著醫療衛生事業以及口腔醫學的發展，高職高專口腔醫學學專業的生存以及畢業生的就業成為了較大的困難，造成了比較突出的醫療矛盾。因此明確培養目標，改變培養方式，將精準醫學教育以及創業教育有機結合，才能實現高職高專口腔醫學生的長遠發展，解決就業以及醫生缺口等問題。
關鍵詞：高職高專 口腔醫學 精準醫學教育 創業教育
中國作為口腔疾病的高發國家，我國目前的口腔醫學教育和口腔衛生事業與發達國家相比差距很大，且地區發展不均衡，廣大農村基層地區的人們仍得不到正規有效的口腔醫療衛生服務。因此，高醫學院校為社會培養服務于基層的高素質口腔醫學專業應用型人才是解決當前基層口腔醫療人才需求問題的重要措施。但是由于種種原因，高職醫學院校口腔醫學專業在教學模式上普遍存在專業培養目標不明確、課程設置高度模仿五年制本科、口腔基礎和專業課程課時不足、教學內容應用性不強、教學手段單一落后、實踐教學環節薄弱等問題，嚴重影響了教學效果，致使培養出來的畢業生崗位適應性差，動手能力不強，難以適應基層工作崗位的需要。
如何培養出符合基層需要的合格口腔醫學人才是高職醫學院校不可回避的問題，漯河醫學高等專科學校口腔系在深入行業基層調研的基礎上，將精準醫療的理念與高職高專口腔醫學教育相結合，開展三年制高職高專口腔醫學精準醫學教育改革研究，提出“河南口腔”的宏偉目標，現就口腔人才需求調研、職業能力、教學改革等方面進行探討。
一、基層口腔醫療人才的需求
1.專業能力
專業能力主要是指從事某一職業的專業能力。專業技術能力是崗位職業能力的優秀和基礎，是高職高專教育的重點內容。本著精準醫學教育的理念，為基層培養口腔醫學專業人才，成就河南口腔的偉大夢想。我校口腔系經過基層調研，現將專業技術能力總結如下。
2.創業能力
在“大眾創業、萬眾創新”的號召下，在現階段全國經濟不景氣，中國GDP增速首次突破了7%的大背景下，鼓勵創新創業是具有劃時代的意義。高職高專口腔醫學畢業生能通過創新創業開辟一條新通道，在這個開放有規則的社會和市場里，每個人都有可能通過自己的努力拓展自己的人生，獲取更好的生活[1]。
二、口腔醫學專業教學綜合改革建設
1.以執業醫師考試為基礎滿足個體需求的課程設置
醫師資格考試是評價一名醫學畢業生是否具備從業資格的基本知識與技能考試，是國家醫師管理制度的優秀內容。口腔醫學作為更具實踐操作性的學科，其執業醫師考試具有自己的特點。在口腔執業醫師考試實施十年后，2009 年考試大綱進行了修訂，不僅增加了考試的范圍和內容，同時評分標準也更加細化和規范。因此，我校口腔醫學教育應在課程設置、學時安排等方面進行調整和改革。由專門研究執業醫師考試的教師負責分析執業考試執考點以及權重分，并且以此重新定義教學課程標準以及各科以及理論實踐技能的課時分配。兩年課程根據需要進行優化組合，將綜合英語納入選修課，學生可以根據自己制定的自身發展目標以及規劃進行選擇。同時適當增加解剖病理等醫學基礎課程的比例，為我系學生的可持續發展奠定基礎。增設口腔設備學、口腔市場拓展與營銷、河南各市文化集錦等課程為學生更好的了解口腔醫療行業現狀、個人創業奠定基礎。
2.創業教育實踐課程體系的構建
我系結合本校以及河南省實際情況出發，在實習階段，通過帶教老師進行系統的創業知識培訓，使創業教育貫穿整個過程。同時鼓勵學生參與到醫院以及門診的運作管理當中，激勵學生與患者的溝通能力，并邀請國內外創業的成功人士，行業專家做創業方面的講座。
3.教學模式方法的調整
高職高專口腔醫學專業的學生在校時間相對較短，課程任務量繁重，如何讓學生在短時間內掌握書本上的重難點，一直是困擾教師的問題所在。我校口腔醫學系制定了臨床見習--理論講解--實訓室操作--生產實習互相滲透的教學方式。讓學生在學習書本知識前了解，實訓操作后讓知識更加形象具體，幫助學生理解。為學生以后臨床執業以及應對考試打下堅實的基礎。同時學校制定了每一學年的的臨床見習規劃，返校后進行見習交流。
單純的課堂講述已經不能適應當前形勢對醫學生培養提出的更高的要求。現代口腔醫學培養出的應該是技能與人文并重，良好的溝通能力與終身學習能力兼備。我校口腔系在以授課為基礎的教學（lecturebasedlearning，LBL）模式下，對某些疾病采取以問題為中心的教學（problem-based learning，PBL）模式，引入以案例為中心的教學（case-based learning）方法進行教學，同時MOOC（massive open onlinecourses）為學生提供自主式學習平臺。實驗室采用標準化病人、虛擬診室等虛擬口腔科常見疾病診療程序，訓練學生標準化接診。醫患角色扮演，加強課堂趣味性，充分調動學生參與的積極性，使枯燥的理論知識與臨床訓練無縫對接，為口腔醫學生向醫生的角色轉換做好充分的知識及心理儲備，更快的適應臨床工作。
創業能力與精準醫學教育是高職高專口腔醫學生應對就業壓力及適應社會的積極探索。盡管精準醫學教育在我院仍處于起步階段，但通過對精準醫學的重視及課程體系的建設和評價機制的完善，高職高專口腔醫學學生創新創業能力也會隨著精準醫學教育得改革而不斷得到深化。
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①2015年1月20日美國總統奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布，美國將投入2.15億元啟動一項名為精準醫學的計劃。
②精準醫學也稱精準醫療，是一種根據人群的具體基因、環境和生活方式以及個體差異來進行疾病治療的新興方法。
③精準醫療的具體做法是先對大量的個人和患者進行基因組測序，以建立一個龐大的醫學數據信息庫，然后研究人員通過研究分析比對不同個體的基因信息，進一步了解各種疾病的共同原因和特殊（個體）原因，從而開發出針對特定患者特定疾病突變（治病）基因的治藥物和治療方法。當然，也針對健康人群進行個性化的預防保健。例如，西妥昔單抗對治療一些人的大腸癌有效，伊馬替尼對治療一些人的慢性骨髓性白血病有效，但是這兩種藥并非對所有大腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。原因在于，如果一個人的RAS基因發生了突變，則西妥昔單抗治療大腸癌就無效，如果一個人的T315I基因發生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無效。所以，對于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病人就得對其進行基因組測序，以決定用什么藥。
④精準醫學的提出，意味著人類醫學進入了一個新時代，其意義深遠。首先實施精準醫療，用于檢測臨床藥物治療效果的病例數將會大幅下降，治療效果也會大幅提高。例如，2000人每日服用阿司匹林，堅持2年以上，才能防止一起首次心臟病突發事件，即需要治療的病例數為2000，盡管患有同一種病的人都在吃同一種藥，但每個人的基因不同，藥物效果也不一樣。如果基因測序之后，就可以“一對一”（一種藥物對應一種基因）地有效地進行心臟病突發預防。其次，實施精準醫療還會為治療癌癥等頑固性疾病找到新的突破口，為實現多種疾病的個性化治療提供了有價值信息。美國醫學家研究發現每種癌癥都有自己的基因印記，通過這些基因印記的分析，就能找到最佳的用藥方案。安德森癌癥中心采用了精準醫學的治療方式僅三個月之后，所有的患者都比預期的生存時間加長了，大部分患者的癌細胞消失40%到60%， 個別患者的癌細胞消失了90%。
⑤精準醫學為全世界疾病患者帶來了福音，但也面臨著重重難題。具體體現在基因測序技術許多國家尤其是發展中國家還沒有完全掌握。另外，對一個人進行基因測序需要2周時間，費用約為1000美元，很多患者負擔不起。再者，測序容易，分析基因組困難，要從一個人海量的基因組信息中找到與疾病相關的基因猶如大海撈針。最后，基因測序會觸及有關醫學隱私權的法規規定，可能還會引發社會難題。
⑥當然，辦法總比困難多，精準醫療正穩步向前發展，讓所有人獲得能夠保障自己和家人健康的個性化醫療已為期不遠了。
[摘要] 精準醫學是醫學科學發展趨勢，基因組學是實現精準醫學的重要手段。常見病、罕見病的基因組學研究及藥物基因組學在精準醫學時代得到廣泛應用。因此，基因組學教學應緊跟學科發展的步伐，使醫學研究生既能掌握基因組學的基礎知識，又能及時了解最新的基因組學發展及應用，通過學習這門課程提高研究生的科研能力和水平，并為他們將來從事臨床工作打下良好的基礎。這也要求基因組學教學模式進行相應調整，適應精準醫學時代基因組學快速發展的要求，拓展醫學研究生的基礎知識面，培養出具有多個學科交叉背景的醫學人才。
[關鍵詞] 精準醫學；基因組學；醫學研究生；培養
精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。2015年1月20日，美國總統奧巴馬發表講話，呼吁美國要增加醫學研究經費，推動個體化基因組學研究，依據個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個體醫療方案，拉開了精準醫學的大幕。精準醫學體現了醫學科學發展趨勢，也代表了臨床實踐發展的方向，必將在不遠的將來惠及國民健康及疾病防治。基因組學研究是實現精準醫學的重要手段。本文就精準醫學時代培養醫學研究生利用基因組學進行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學教學模式的調整進行初步探討。
1 精準醫學的本質
精準醫學是通過基因組、蛋白質組等組學技術和其他前沿科技，依據患者內在生物學信息及臨床特點，在分子學水平為疾病提供更加精細的分類及診斷，從而對患者進行個性化精準治療，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫療模式[1]。精確、準時、共享、個體化是精準醫學的四要素。
精準醫學研究的主要目的是通過標準化的各種大型的隊列研究和多種組學研究，尋找疾病的新的生物標志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學等手段進行臨床轉化，達到個體化的精準醫療[2]。如何將精準醫學基礎研究成果轉化，服務于臨床實踐，將是精準醫學模式下需要著重思考的問題。
2 基因組學在精準醫學中的重要作用
基因組學屬于生命科學最活躍的研究領域之一，包括結構基因組學和功能基因組學，是研究生物基因組的組成、組內各基因的精確結構、相互關系及表達調控的科學。基因組學對生物的研究比傳統遺傳學全面而系統。隨著人類基因組草圖的公布及第二代測序技術的發展，基因組學研究揭開新的一頁，使醫學工作者對疾病機制及其診斷和治療有了新的認識。基因組學是多組學研究的基礎，能夠發現包括單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNPs）、插入與缺失（insertions and deletions，InDels）、基因組結構變異（structure variations，SVs）及拷貝數變化（copy number variations，CNVs）等在內的疾病特異性突變，以及包括DNA甲基化在內的表觀遺傳學層面的調控機制；轉錄組水平的測序還有助于了解基因在轉錄水平的表達差異和調控機制。第二代測序技術使基因組檢測成本大大降低，速度快速提升，使得針對普通個人的基因組應用成為可能。個體基因組為精準醫學的臨床應用（個體化醫療）提供基礎。因此，基因組學研究是實現精準醫學的重要手段，在精準醫學時代對基因組學應用能力的培養具有重要意義。
我國正在制定“精準醫療”戰略規劃，并且這一規劃被納入到“十三五”重大科技專項，將改變現有診療模式、引領未來醫學新時代
醫療和網絡技術雙重推動下，精準醫療正在成為潛力巨大的市場。隨著人們健康意識的提高，為病人量身定制最佳治療方案，不僅可以實現治療效果最大化和副作用最小化，還會給全球健康和醫療產業帶來巨大變革。目前的精準治療在大數據技術、基因診斷、腫瘤免疫細胞治療以及干細胞藥物研發等技術的推動下，距離“治未病”的預防理念已經不遠。目前我國正在制定“精準醫療”戰略規劃，并且這一規劃被納入到“十三五”重大科技專項。在未來，精準醫療將改變現有的診斷、治療模式，引領未來醫學的新時代。
事件 精準醫療納入中國“十三五”規劃
“精準醫療”的概念距今天并不遙遠。20世紀初，人類基因組計劃開始萌芽并快速發展，人類從此才有了基因組學的概念。隨后直到3年前，奧巴馬提出精準醫療計劃（PMI），才讓精準醫療開始大規模見諸報端。
目前，“精準醫療”還沒有明確的定義，美國國立衛生研究院（NIH）給出的定義是：一個建立在了解個體基因、環境以及生活方式基礎上的新興疾病治療和預防方法。而中國“清華系”的定義是：集合現代科技手段與傳統醫學方法，科學認知人體機能和疾病本質，以最有效、最安全、最經濟的醫療服務獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫學范疇。最簡單的定義則是“針對合適的人在合適的時間給出合適劑量的對癥藥物”的醫療技術。
“精準醫療”其實質與中醫的“治未病”非常相似。
中國工程院院士程京認為，精準醫療應當包括精準檢測、精準調理、精準診斷和精準治療幾大方面。在他看來，精準檢測和精準調理尤為重要，充分體現了中醫“治未病”的預防理念。“精準醫療可以幫助我們了解自身有哪些疾病的易感基因，從而采取相應的應對措施。”比如說利用一個基因芯片可以檢測人體近 3000 個基因位點，預測 13 大類、150 種疾病的患病風險。目前中國的中醫體質分類就體現了精準調理的理念。在現代科學技術體系下，精準醫療需要的個體化檢測方法目前有 10 多種，檢測項目數百種。比如肺癌，現在已經能達到 16 種標準的檢測。美國生物醫藥制藥公司，正在研發 907 種針對 100 多種疾病的藥物和醫療，其中包括 338 個單抗藥物，250 個疫苗，93 個重組蛋白、60 個細胞療法、45 個基因治療、30 個特殊藥物。
精準醫療具有廣闊的應用前景，在大數據技術、基因診斷、腫瘤免疫細胞治療以及干細胞藥物研發的技術帶領下，我國也意識到其重要性。隨后在2015年2月，批示科技部和國家衛生計生委，要求成立中國精準醫療戰略專家組；3月，科技部召開了首次精準醫學戰略專家會議；4月，衛計委和科技部進一步完善精準醫療計劃并將提交國務院。到了2016年3月，精準醫療正式被納入中國“十三五”規劃。
隨著精準醫療被納入中國“十三五”規劃，如何進一步挖掘我國醫健領域巨大的發展潛力，積極推進精準醫療、醫療創新創業、產融合作等，成為我國醫療界關注的重點。2016年9月10日下午，為全面貫徹落實《國家精準醫療“十三五”規劃》，由海上絲綢之路投資基金管理中心、海上絲綢之路醫療控股集團有限公司聯合主辦的“全國百家精準醫療醫院簽約儀式”在北京國家會議中心舉行。會上，有53家醫院與主辦方簽訂了戰略合作。未來將采取建設、收購、重組的方式，在三年內完成全國百家精準醫療醫院布局，實現國家精準醫療戰略規劃。
目前的精室攪普在和大健康產業一起，有望在順應全球經濟發展潮流的基礎上實現提速增量、跨界融合和創新發展。
2016年11月19日，在“第六屆Bio4P精準醫療創新論壇暨2016中國醫健創新創業大會”上，中國工程院院士、北京大學醫學部主任詹啟敏說：“作為未來大健康產業發展的重要方向，基于大數據、認知計算等技術的精準醫療的實現、個人基因測序的普及正在給全球健康和醫療產業帶來巨大變革。”
背景 精準醫療將引領未來醫學新時代
現代生物醫藥科技的發展受益最大的就是醫療產業。國際領域精準醫療的建立主要源自美國醫學界2011年首次提出“精準醫學”概念。作為一種可以將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與處置的新興方法，精準醫療強調了幾個以前難以考量的參量，及個體化、基因組測序技術以及生物信息與大數據科學的交叉應用。但是隨著基因組測序技術快速進步和大數據科學的發展，這種新型醫學概念與醫療模式得到了廣泛的認同，并且取得了很多意想不到的成就。
比如我國屬于出生缺陷高發國，保守估計我國出生缺陷的總發生率至少在4%―6%，每年大約有80萬―120萬出生缺陷患兒出生，每年因神經管畸形造成的經濟損失達到2億元。在新生兒重癥監護室中，一些孩子一出生就需要靠自己的能力存活下來，此時風險度最高。如何用基因檢測的辦法，把瀕臨危險的孩子挽救回來，這是非常重要的。
2016年6月8日，復旦大學附屬兒科醫院成立“兒童精準醫學中心”。主要利用精準醫學的干預有望降低高危目標新生兒死亡率。比如新生兒單基因疾病單例模式全外顯子測序（singletonWES）作為一線分子檢測技術已經開始用于新生兒的臨床檢測。
復旦大學附屬兒科醫院副院長周文浩指出，精準醫療在保障新生兒安全大有作為。“有一個孩子在出生時做了基因檢測，發現有分子突變型的糖尿病，如果按傳統醫學方式治療，就得注射胰島素，根本沒產生效果，后來用磺脲類藥物治療后發育情況得到了改善。“這可謂精準醫療給醫生當頭棒喝，原來教科書教給的東西需要重新審視。”周文浩說。他表示，其病房一年收六七千個孩子，僅醫生肉眼能夠看到明顯畸形和遺傳相關聯的是3000例左右。如果按照傳統做法，究竟是什么樣的基因問題造成的，并不清楚。如今，他們的平臺建成后，他們對2000多個孩子遺傳相關的分子原因進行了逐一篩查，其中40%非常明確地找到了病因。”
這還只是精準醫療潛在應用的冰山一角。
2016年5月10日，由國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報告2015》正式出爐。報告顯示，2014年心血管病患者約2.9億，每5個成年人中即有1人罹患心血管病。每年因心血管病死亡的人數約350萬，居各種疾病之首。癌癥、心血管以及遺傳疾病等是高度復雜且高度個性化的疾病，治療癌癥、心血管以及遺傳疾病等需要對每個病例進行詳細分析。只有利用精準醫療模式，拋棄通用的解決方案，才能為找到個性化的醫療救治模式奠定基礎。
目前，跨界 IT 大鱷們也都在布局精準醫療。比如重組創立新的控股公司 Alphabet 的谷歌，就開始對基因組分析技術大量投入。在2007年至 2016 年間， 谷歌已向 23andMe、 Foundation Medicine、 Flatiron Health、 DNAnexus等公司投資。google X實驗室啟動的Baseline Study項目，目的就是大量收集人類基因組標本并利用大數據合成健康人類基因圖譜。這些都為精準醫療的未來發展增添無限想象。
焦點 精準醫療目前面臨諸多挑戰
作為當前大健康產業發展最為活躍的細分領域，精準醫療融合了生物信息分析、醫療大數據以及生物醫藥、高性能醫療設備、移動醫療等前沿技術，成為人類疾病治療和健康管理的發展方向，也是眾多醫療機構、制藥企業、醫療設備研發制造企業、醫療服務機構積極爭奪的市場，更是國家醫療健康體系建設重大領域之一。
精準醫療確實有著美好的前景，但是也要看到，精準醫療計劃的夙愿雖好，挑戰卻不少。
首先，常見疾病變得小眾化，技術新難度大，治療費用愈發高昂。由于針對不同基因子類型的疾病，藥物變得越來越精準，因此受益于該藥的人數也越來越少。其結果就是，開發出來的藥物越來越有效，但所面對的市場空間卻越來越小。
比如目前精準醫療已涉及無創產前、輔助生殖、單基因病、新生兒篩查、腫瘤個體化治療、遺傳性腫瘤篩查、心血管病篩查、血液病篩查等。其中，腫瘤領域被業內視為未來最大的市場。據了解，目前腫瘤基因組已發現2000個已知和潛在的基因靶點，上百個腫瘤驅動基因已被確證，但真正完成靶點藥物開發的并不多。
其次，是需要克服數據問題。精準醫療的精準化、個性化必須基于數據進行，中國精準醫療當前最缺的就是中國人的癌癥數據庫。“美國惡性腫瘤患者五年內存活率達到85%，中國僅有25%，在中國，很多患者發現癌癥時已經到了晚期，精準醫療的運作已經迫在眉睫。”衛生部原副部長何界生認為，精準醫療就是“量體裁衣”，制訂個性化的治療方案，這涉及到臨床醫學、藥學、護理學、預防學等領域。個體之間基因、環境與生活習慣有差異，精準醫療立足于基因大數據之上，是把這些因素都考慮在內的疾病預防和處置的新型方法。
第三，則是病人數據隱私的保護問題愈發凸顯。隨著醫療數據采集、加工和應用，數據泄露時有發生，進而帶來患者隱私的泄露。數據泄露會危及患者個人隱私，如孕婦個人信息的泄露，可能帶來的一系列推銷、詐騙等問題。而在大數據環境下隱私泄露的危險，不僅僅限于其泄露本身，還在于在此數據的基礎上對于下一步行為的預測與判斷。目前在中國個人信息經常被販賣，在未來基因組信息將成為個人身份及隱私的重要部分，如何更好地保護個體數據隱私，構筑數據安全網絡，將是不得不考慮的問題。
為了解決這些問題，我國反應速度不亞于其他發達國家，國家層面高度重視精準醫療研究應用工作，在政策、資金、技術等方面都給予了支持，我國臨床資源豐富，存在大量樣本，為精準醫療的研發實施提供了便利。目前精準醫療計劃獲得眾多政策利好支持。
比如中國科技部提出，到2030年，我國將在精準醫療領域投入600億元。《科技部關于國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》指出，精準醫療將是2016年優先啟動的重點專項之一，并正式進入實施階段。該年度的科研專項涵蓋八大目標，包括構建百萬人以上的自然人群國家大型健康隊列和重大疾病專病隊列，建立生物醫學大數據共享平臺及大規模研發生物標志物、靶標、制劑的實驗和分析技術體系，建設中國人群典型疾病精準醫學臨床方案的示范、應用和推廣體系，推動一批精準治療藥物和分子檢測技術產品進入國家醫保目錄等。
此外在臨床領域，“十三五”期間我國生物醫藥產業將重點發展重大疾病化W藥物、生物技術藥物、新疫苗、新型細胞治療制劑等多個創新藥物品類，同時發展生物3D打印技術等重大醫療技術。這些政策和資金的加速落地實施，對推動我國精準醫療行業發展有著重要的作用。
啟示
新產業發展政策引導非常關鍵
由于精準醫學目前剛剛起步，一定會遇到在技術創新、法律法規、倫理層面等帶來的挑戰。“精準醫學最大的風險不是醫生，也不是院長，而是政策。一個好的政策可以讓精準醫學的技術發展得很好。”上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院醫務部部長張繼東說。“現在國家提倡精準醫學，這是很好的助推，但還面臨著真正落地的障礙，即如何在醫院中實施，這是政策層面的東西。”
精準醫學是醫學發展的要求和目標，精準醫療是這個時代大眾對健康的需求，也是醫學和臨床發展的需求，在這個發展過程中，科技創新是唯一的動力。但是如果法律法規不完善、隱私保護缺失，則會影響國內精準醫療落地。
特別是由于精準醫學將改變原有的診療模式，比如基因數據的應用、數據的分析和治療方案的提出，都屬于醫療界的巨大創新。例如當前，國內臨床醫療多局限于依靠病人主訴、臨床癥狀、生理生化指標和影像學改變來確定疾病情況。但在組織器官改變的下面，是大量的深層次分子生物學改變，包括遺傳背景、變異、免疫和內分泌改變。以癌癥早期診斷為例，發達國家的早期診斷率為50%以上，北歐甚至高達70%-80%，而中國不足 20%。
精確醫療的實踐，必然需要解決一系列的支付、倫理、醫患等問題，所以非常需要政策來引導，與此同時，從業者非常有必要將技術向老百姓用得起這樣的方向努力，而不是過度地夸大，不然這個行業也會發展受挫。
目前國家層面已經有了部分政策安排。比如2015年發改委的《實施新興產業重大工程包的通知》中，“新型健康技術惠民工程”子項所支持的主要方向就是針對基因檢測。《實施新興產業重大工程包的通知》第二條指出，“充分發揮基因檢測等新型醫療技術以及現代中藥在疾病防治方面的作用，提升群眾健康保障能力。一是支持擁有優秀技術、創新能力和相關資質的機構，采取網絡化布局，率先建設30個基因檢測技術應用示范中心，以開展遺傳病和出生缺陷基因篩查為重點，推動基因檢測等先進健康技術普及惠民，引領重大創新成果的產業化。”
2016年6月國家科技管理信息系統公共服務平臺《關于對國家重點研發計劃“精準醫學研究”2016年度項目安排進行公示的通知》是將61個精準醫學方面的重點項目信息進行公示，并首度明確了精準醫學的應用、商業規劃、技術開發等，在業內被視為精準醫學發展的指南。
業內人士表示，開展精準醫療是國際醫學發展的趨勢，盡快切入有可能彎道超車；隨著社會逐漸進入老齡化，醫療方面的負擔越來越重，醫療產業是剛性內需且邊際效應巨大，可以有效拉動整體經濟發展。但是同時在過去的兩年里，由于信息不對稱，國內精準醫療市場出現投資火爆但需求疲軟的現象，這增加了精準醫療落地過程中的不確定性。所以如何在未來行業內部努力地擠破“泡沫”也是政策引導的重要方向。
一、精準扶貧背景分析
據資料記載，我國目前還有貧困人口7 000萬人，2013年，在湘西考察時指出：扶貧要實事求是，因地制宜；要精準扶貧，切忌喊口號，也不要定好高騖遠的目標。中國共產黨的第一個百年目標就是要在2020年全面建成小康社會，當前，我們正站在第13個五年計劃的第一年，扶貧攻堅任重而道遠。
贛南原中央蘇區仍是全國較大的集中連片特殊困難地區，經濟發展基礎薄弱，群眾生產生活條件艱苦，教育基礎條件差。據調查，有30%的人口上學困難，21%的人口看病難，醫療設備簡陋。
教育扶貧是中央扶貧攻堅“五大工程”之一，中央提出治貧先治愚，扶貧先扶智。國家將在教育經費方面向貧困地區傾斜，幫助貧困地區改善辦學條件，給予貧困家庭特殊關愛。
在扶貧工作中，不僅要治標，更要治本，讓貧困家庭在思想上先脫貧，從精神上先富進來，從“富腦袋”到“富口袋”，幫助貧困家庭樹立擺脫貧困的勇氣和信心，讓貧困家庭的孩子也能平等地接受良好的教育，阻斷貧困代際傳遞。
二、學習倦怠概述
1969年，Bradley在研究中提出“倦怠”（Burnout）一詞。1974年，Freuberger用“倦怠”一詞來描述長期的職業壓力引起的身體、情緒、精神等負面體驗，引起了廣泛關注。
一開始，關于倦怠的學術研究主要集中在服務行業。對職業倦怠理論研究頗有影響的學者Maslach（1981）認為，由于工作壓力無法緩解，出現了情感上的衰竭，導致身心疲乏、疏遠的消極態度、負面的自我評價，以及在工作中缺乏成就感等綜合癥狀。隨著研究的深入，“倦怠”一詞開始進入到社會各個領域。
20世紀80年代，Pines和Meier認為學習倦怠是指學生由于長期的學習壓力而產生的精力衰竭，對學習活動喪失興趣，失去熱情并逐漸疏遠、冷淡的態度。由此引發了對學習倦怠的研究熱潮。
我國對學習倦怠的研究相對較晚，其中連榕和楊麗嫻關于學習倦怠的研究被引用得最多。連榕和楊麗嫻認為，學習倦怠是由于學習壓力和學習興趣的缺乏而導致的消極態度和行為。學習倦怠主要表現為個體身上的消極情緒，學習興趣和學習動力減退，進而導致學習活動的低效甚至無效，出現退縮和回避行為，例如，早退、逃課、休學、退學等行為，這直接導致學習成績下降，個體成就感降低。
三、基于精準扶貧視角對貧困醫學生學習倦怠的現狀及原因分析
1.貧困醫學生學習倦怠的現狀
一是情緒低落，心情沮喪。學習倦怠在情緒方面表現為情緒低落，意志力不強，學習興趣減退，注意力不集中，容易感到疲勞，形成挫折感，產生厭學情緒，不利于學生的身心健康。
二是行為退縮，消極回避。學生由于情緒低落、缺乏學習興趣，所以經常不認真聽課，上課玩手機、看小說、打游戲、看電影。通宵娛樂導致上課無精打采，對其他活動逐漸喪失興趣，不愿參加班級活動，興趣范圍縮小，不愿運動，只喜歡抱著手機靜靜待著，人際交往圈子變小，這些直接導致學習成績的下降。
三是自我成就感低。情緒的低落、行為的退縮，導致學習成績的下降，這將影響到學生對自身能力的評價，認為自己無法掌控一切，對自己的評價降低、否定自己，這將越發影響到學生的學習積極性和信心。
2.貧困醫學生學習倦怠原因“鐵三角因素”分析
貧困醫學生學習倦怠的原因可以概括為“鐵三角因素”：個體因素、客體因素和環境因素，這三者構成了三角形的三個角，相互影響，相互依靠，相互滲透。任何一個因素的變化，必將影響其他因素，最終影響學習倦怠的狀態。所以，貧困醫學生學習倦怠狀態的形成是個體因素、客體因素和環境因素共同作用的結果。
一是個體因素。從唯物辯證法的角度講，內部原因才是事物發生變化的根本原因。貧困醫學生學習倦怠的根本原因是個體因素。
第一，學習興趣不高。學生原有的學習基礎不扎實，考試成績不理想，缺乏學習的信心，導致學習興趣不高。第二，人格特征影響。貧困醫學生受成長環境和家庭背景的影響，大多情緒不穩定，喜憂無常，比較內向，沉默寡言，比較自卑，在學校成績不是很理想，感到自己對學習和未來無能為力，而這些特征容易導致他們對學習、環境產生抵觸情緒。第三，有不少研究表明，自我效能感、自尊水平能有效反映學習倦怠情況，自我效能感水平高，外顯自尊低，學習倦怠水平也低；相反，自我效能感水平低，學習倦怠水平就高。第四，應對方式是指對應激狀態下的行為模式，一般采用積極的、成熟的應對方式，學習倦怠水平就偏低。貧困醫學生性格內向、自卑，對外界多采用消極、不成熟的應對方式，極易引起高水平的學習倦怠狀態。
二是客體因素。這里所指的客體是相對個體本身而言的，主要包括社會支持系統和學業壓力。
社會支持系統是指個人在自己的社會關系網絡中所能獲得的，來自他人的物質和精神上的幫助和支援。在校生的社會支持主要來源于父母、教師、朋友和同學。研究表明，及時的社會支持能有效緩解學生在學習生活方面的壓力和負面情緒，從而降低學習倦怠水平。
學生的主要任務是學習。醫學課程的緊湊、醫學行業的嚴謹、就業壓力的增加等客觀壓力導致貧困醫學生心理壓力加大。醫學生承擔著社會、父母、教師等的殷切期望，這些期望容易轉化成學生的主觀壓力，尤其是貧困學生，家庭經濟狀況本來就不太好，更容易出現思想包袱，形成巨大的心理壓力。
三是環境因素。環境因素主要指宏觀的大環境，包括校園環境、社會環境。
學校環境主要指學風的影響。隨著大學生教育由精英式教育轉變為大眾式教育，大學的大門放開了，考入大學已經不是件難事，所以學校的生源變多了，生源素質相對就降低了。現在在大學校園里，有不少學生上課玩手機、逃課、談戀愛、兼職打工。有些大學生加入學生會的動機不純，是為了賺取人脈資源，獲得“權力”。相比較而言，大學的學習氛圍不夠濃厚，尤其在大學一、二年級更明顯。這與現在的大學“寬進寬出”有關系，擴招讓學生覺得進入大學不是件難事，同時“寬出”又使學生覺得畢業不用擔心，遲早會畢業，學校肯定會發文憑，所以學習沒有了壓力。貧困醫學生由于性格和家庭經濟狀況等原因，缺乏人際交往的技能，沒有自己的人脈圈子，在人際交往過程中容易封閉自己，在這種享樂主義的校園環境下，更無心讀書，放棄了刻苦學習的信念，產生了學習倦怠。
從社會環境看，我國正處于社會轉型期，價值觀多樣化，信息網絡發達。大學生好奇心重、求知欲強，但心智不夠成熟，容易受到不良信息的影響。不少大學生受到社會不良風氣的影響，價值觀迷失，缺乏自控力，在實用主義、拜金主義、享樂主義等思想的影響下，容易形成攀比心理，比物質享受，不比精神提升，一切向錢看，道德誠信缺失，產生了急功近利的浮躁心理。貧困學生由于家庭經濟狀況等因素的影響，在和同學交往中，常被同學誤會，易受到歧視或忽視，因此情緒長期低落，學習積極性下降，學習熱情消失，產生了厭學情緒。
課 題：本文是贛州市社會科學研究課題（編號：16434）階段性成果。
（作者單位：龔超，江西省贛州衛生學校、贛南衛生健康職業學院；劉林嬌，贛州師范高等專科學校）
醫學大數據的架構具有很強的擴展性，在獲取人體的基本數據以后，不僅可以構建人體的解剖結構和生理結構，而且可以從分子層面去構建微觀模型。例如，基于一些復雜的數學模型，可以從DNA序列推演到mRNA結構，最后構建這段DNA序列表達的蛋白結構。近年來包括醫學在內的多種學科不斷交叉融合，學術界的交流以及創業公司都在努力推動多種技術的融合。在醫學上不僅僅牽涉到臨床醫學，同時涉及生物學、分子生物學、細胞生物學、化學等等，以及自動化，包括檢測、統計、分析、影像等方面都會涉及。當然，數學肯定是最基礎的，建立數學模型、復雜的算法都跟數學基礎息息相關。新興的大數據即數據科學，也離不開基礎的計算機科學。所以，未來醫學是眾多學科融合的綜合科學，大數據的價值是眾多領域量化的數據融合，這就是技術趨勢。
市場需求是重要驅動
去解決實際臨床問題更多依賴于醫生的經驗，不論是生理層面還是分子層面許多都還沒有被完全的量化，而是記錄在醫生的經驗當中。醫院也已經采集到很多數據，存放在不同的計算機系統中，但是基本以數據孤島的形式存在，并沒有被充分利用和挖掘，而這些其實就是做基礎研究最重要的數據。
醫學大數據發展有三大價值驅動力，首先是生活質量的提高，人們對生命質量或者是健康質量的不斷追求和高標準的要求；其次是在高品質生命健康需求下促使成的生命科學技術的進步；最后是基于生命科學技術進步的臨床手段不斷豐富，臨床治療質量不斷提高，這就是整個醫學大數據價值驅動的優秀。此外，巨大的患者人體組織器官替換的市場需求也是重要的驅動因素。
整個再生醫學行業的大背景是全球每年大概有8000多萬的各種組織器官的需求，包括臟器器官、軟骨、胰、顱頜面、眼膜等，目前只能通過捐獻滿足，而捐獻所能滿足的需求是非常有限的。所以，眾多科學家希望可以獲得除了捐獻以外的方式來替代和滿足大量的需求。脫細胞異體移植是正在研究的一種方法，即從供體上取出的組織脫細胞后，種植受體的細胞進行培養，然后再移植到新物體上。比如豬或牛跟腱組織取出來進行脫細胞處理，然后異體組織移植。自體移植的方法可能會造成二次創傷，而異體移植也可能因為分子層面未被認知的部分影響生物的生存。所以，眼下的科學家研究采用人工合成、天然高分子或者生物仿生等材料，構建人體組織器官的結構，如骨骼的結構，把細胞種植在上面，然后再做培養骨骼的移植，目前大量的實驗證明這種方法是可行的。每個人的人體骨骼從頭到腳的結構都不一樣，不同骨骼的功能也不一樣，有的是起支撐作用，有的是為神經和血管等提供營養供給載體，有的起保護臟器的作用。因此需要針對每個患者的骨骼等受損組織器官的微結構進行精準構建，而組織器官微結構的精準構建需要通過艾科賽龍進行精準的解析并構建，然后才能提供給臨床去做治療。在中國通過捐獻方式獲得器官移植的每150萬人當中，只有1萬例獲得捐獻，其余的因未能得到及時治療而死亡。癌癥、新發腫瘤、心腦血管疾病等患者數量，再加些意外創傷、事故等患者人數，再生醫學技術的需求將越來越大，并且日趨緊迫。
國內對精準醫療的理解主要是停留在基因層面上，而精準醫療的概念在外科領域最早被提出，精準醫療其實是針對個體化治療的、針對個性化各器官的醫療服務。例如，骨組織的修復，完整的骨組織功能重建，需要匹配生理環境，這也是精準治療的范疇。重塑精準醫療的整個流程首先是基礎數據的采集，這是醫學大數據的挖掘的基礎，數據的采集方式很多，包括臨床經驗數據、自動化設備的影像數據（CT、MRI）、基因測序數據等。其次是數據的解讀與分析，通過建立相應數學模型、采用機器學習等技術對醫學數據進行挖掘。接下來是臨床治療和技術支持，把數據解讀和分析的結果變成實用、落地的產品或方案，用于臨床治療或技術支持，如個性化解決方案、手術導航板及個性化植入物等。再者結合個性化治療的量化指標，跟蹤隨訪、復診，形成精準醫療的閉環。最后，將匯聚眾多的臨床經驗、數據進行完整的解析與融合，形成精準醫療完整的路徑和思路，從而建立巨大的精準醫療系統。這個系統不僅包含外科，也會涵蓋內科。借助這樣一套巨大的系統，將骨骼等外科以及臟器等內科學所涵蓋的組織器官量化解析，從數據開始重塑整個精準醫療體系。
數據融合讓結論更精準
人體生理環境下各種數據是有相互關聯性的，單個數據拿出來，如影像數據與血液的檢測數據，與單個細胞或者干細胞是什么關系？在人體外的彼此間的關系不大，所以必須構建彼此之間相互關聯的系統，模仿人體真實環境。搭建這樣的系統涉及的數據非常龐大，通常需要通過多層的運算，應用較為普遍的人工神經網絡。人工神經網絡的架構與人體神經系統有些類似，通過計算機模擬神經網絡的運行方式來構建，據說谷歌已經可以建立50到100多層的神經網絡運算，而通常應用只有幾層。在實際應用中，艾科賽龍沒有建立那么復雜的關系，但會經過多個環節的處理以達到更好的效果。人工神經網絡的單神經元通常由計算單元、連接單元和計算結果組成，再由多層神經元建立神經網絡。計算單元對外面獲取的信息進行計算，獲得信息分配的權重，也是經驗值，對計算結果再進行加權、綜合等處理，經過多層的運算，就形成人工神經網絡的基礎架構。
擁有海量數據和建立分析的系統架構后，利用相關專業的算法和分析的數學模型進行挖掘，從而獲取最終結果。海量數據和龐大的工作量，需要有效利用計算機的計算與運算能力，通過機器學習和深度學習賦予計算機一定的智能，并結合人工神經網絡實現自動化架構。
建立這樣一套架構的目的是要經過大量數據對機器進行訓練，使得機器可以相對獨立地計算與判斷，并得出相對精準的結論。艾科賽龍做的骨科學領域，基于幾萬例的數據不斷地對機器進行訓練，機器現在可以獨自進行計算與判斷，并得出相當精確的結論。基于深度學習和人工神經網絡架構運算，得出的數據和結果是結構化的。這個結果就是結合臨床和醫學，進行定量計算、結構解析、判別細胞毒性和癌癥病變等，以及對腫瘤標識和藥物篩選，甚至是組織構建和再生。所以量化與解析的目標就是解析人體的組織的微環境及微結構。骨骼結構可以看做脫細胞之后的物理結構，微環境就是組織生存的復雜的生理環境，最終的目標就是要解析組織的微結構和微環境，具體表現為細胞與細胞之間、細胞與組織之間、組織與組織之間的相互作用。例如解析血管的微環境和微組織，需要清楚認識血管細胞與構成管壁的肌細胞，甚至脂肪細胞之間的關系，即細胞與細胞之間的關系，以及組織與組織之間的關系，血管的毛細血管網絡化以后，如何向組織滲透營養、輸送營養等。最后將多領域的數據融合，經過缺失量化和精準構建，可以做到精確統計、精確預測，最終精確地輸出一個產品或者是一個結論。
再生醫學技術是用醫學、生物學、化學等多個學科與工程學相結合的方式，重新構建或修復人體或動物失去功能的組織、器官，使其具備正常的生理功能。具體包括多功能干細胞誘變、細胞遷移、組織再生修復，組織替代等。修復組織結構和生理結構以后，再生醫學技術最終目的是要恢復生理功能。再生技術最重要的環節是干細胞，幾種有代表性的干細胞定向誘變，如iPS、MSCs等在技術和實驗中已經比較成熟。再生技術與干細胞的結合的路徑首先是通過種子細胞培養獲得組織細胞。然后通過對組織器官的精準解析和構建，并結合生物3D打印構造仿生的微結構和微環境。接著將培養的組織細胞與仿生微結構在微環境下進行活性的培養，激活構建的組織器官的功能。活性培養完之后就構建了具備相對完整功能的組織器官，從而可以繼續進行臨床治療。經過整個過程的治療，患者能夠最大限度地恢復缺失的組織生理功能，從而真正提高患者治療質量。
2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文中首次提及精準醫療計劃。隨后，這一概念持續升溫。僅僅一個月以后，我國就成立了中國精準醫療戰略專家組，并于2015年3月召開了國家精準醫療戰略專家會議，計劃在2030年前在精準醫療領域投入600億。可以說，精準醫療已經成為全球醫學界的新共識，并迅速上升到國家戰略層面。
相對于精準醫療在醫學界的大熱，不少非醫療界人士卻對此表示難以理解。如果只是強調療效精準，治好病、治對病，又有什么新意可言呢？病人來醫院，圖的不就是這些嗎？現在才開始熱捧“精準”，難道說以前的治療都是瞎蒙？即便是部分醫務人員，也可能不以為然。畢竟從醫學發展的角度來講，醫學進步本身就是精準化的過程。從傳統的望聞問切，發展到現代檢驗、影像技術，本身就是不斷校正、不斷精準。
“精準醫療”的實質是什么呢？簡而言之，精準醫療是運用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術等，結合患者生活環境和臨床數據，實現精準的疾病分類及診斷，制定個性化疾病預防和治療方案。它的誕生有三大契機，分別是人類基因組測序技術的革新、生物醫學分析技術的進步和大數據分析工具的出現，這也就決定了它和以往醫學模式的本質區別。
過去，醫生診治疾病往往是從“經驗”出發，根據患者的癥狀（如是否發熱、腹痛）來做判斷，即“經驗醫學”。如今，醫生診治疾病主要基于查體、問診，以及影像學、化驗室檢查結果，在拿到足夠的證據后，再進行診治，也叫“循證醫學”。而在精準醫療的時代，醫生先通過基因測序等新型檢測技術，得到患者的DNA信息、代謝產物、微生物，蛋白質組等生物大數據信息，再通過云端技術把患者的數據與大數據結果進行比較分析，找到疾病原因和治療靶點，并對一種疾病的不同狀態和過程進行精確分類，最后通過靶向治療，“精準打擊”病灶。
在我看來，精準醫學至少有三大優點：第一，提高治療的有效性；第二，降低不必要的藥物副作用；第三，節約醫療費用。通過基因測序技術預測未來可能會患有哪些疾病，從而更好地預防；一旦患上了某種疾病，可以早期診斷；治療針對性也更強，用藥會在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下進行。而做到了以上幾點，也就避免了臨床治療中不必要的盲目用藥，去除無意義甚至有害的診治措施，從而極大降低醫療費用。用奧巴馬自己的話來說，就是“在正確的時間 ，給正確的人以正確的治療 ，而且次次如此”。
當然，我們也不能神化精準醫療。所謂精準，永遠是相對的。百分之百的精準，即便在理論上也難以做到。認為它可以徹底消滅疾病，更不現實。因為治療結果并非完全由基因決定，還受到生活環境、教育程度及其他諸多因素的影響。同時，由于人類對自身及疾病的認識尚存在局限，現有的知識體系、科學模式（包括精準醫學）亦非盡善盡美。
王國斌
華中科技大學附屬協和醫院院長、教授、博士生導師，中國醫師協會微創專業委員會副主任委員，中華醫學會外科分會委員、胃腸學組副組長，湖北省外科腔鏡學會主任委員，武漢市科協副主席，武漢市外科學分會主任委員。先后榮獲“全國百名優秀院長”“湖北省勞動模范”等榮譽稱號。
摘要：現代外科學在近30年里的快速發展得益于微創、微創外科、微創醫學等概念和理念的提出。作者對"微創"、"微創外科"、"微創醫學"的概念和內涵以及發展過程進行了深入的研究和思考，認為微創醫學理念的發展對精準醫學的發展具有借鑒意義。精準醫學不應被簡單認為是個體化醫療。精準醫學應該是一個完整的醫學體系，是對微創醫學的繼承與發展。
關鍵詞：微創外科；微創醫學；精準醫學
精準醫學是2015年的熱門詞匯。在美國總統奧巴馬提出精準醫學發展戰略，計劃于2016年投入2.15億美元來推動其發展[1]之后，中國也迅速出臺了自己的發展戰略。然而，目前所提出的精準醫學都是借助于基因組測序技術、生物信息技術以及大數據對某一疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定，尋找到疾病產生原因和治療的靶點，同時對一種疾病的不同狀態和過程進行更精確的亞分類，從而實現對疾病和特定患者的精確的和個性化的治療。這一理念的提出能夠推動現代醫學的進一步發展。但是，如果做為一個新的醫學體系來提出，筆者認為目前的理念還有一定局限性。
現代外科學在近30年里的快速發展得益于微創、微創外科、微創醫學等概念和理念的提出。我們對"微創"、"微創外科"、"微創醫學"等概念和內涵以及發展過程進行了深入地研究和分析，借鑒微創醫學理念發展的哲學思想，對精準醫學的未來進行了思考與展望。
1微創醫學理念的發展
英國泌尿外科醫生Payne于1985年第一次使用"minimally invasion procedure"這個詞匯[2]。這個詞匯被認為是今天微創外科這個概念的最早來源。事實上，微創外科被廣泛接受和應用是繼德國醫生（1986）和法國醫生（1987）完成了腹腔鏡切除膽囊術并應用了"minimally invasion surgery，MIS"這個詞匯之后。當時的微創外科的概念比較狹隘，它特指腔鏡技術，而像超聲介入技術、X線介入技術和纖維內鏡技術都不屬于微創外科；另外它在內容上強調的是技術，缺乏一個完善、系統的理念。雖然微創是臨床醫學發展的重要方向之一，但以當時微創外科的概念和內涵并不能構建一個新的醫學體系。2004年，王永光[3]提出微創醫學的概念，標志著一個新的醫學體系--微創醫學的建立。
在微創醫學的理論體系下，微創的理念向著診斷微創化，治療微創化，人文社會微創化延伸。①診斷微創化：胃鏡在傳統基礎上縮小了外徑，由原來的9.8～12mm降至5.6mm。檢查的途徑也由從口腔插入改為從鼻腔插入，使患者的咽喉反射程度降到最低[4]。目前的全自動血液分析儀在不久的將來將被手持式血液分析所取代，這種分析儀所需的血液標本僅約0.2 mL，檢測過程只需2 min。隨著科學技術的進步和發展，更多的微創診斷技術和設備將出現，造福于人類。②治療微創化包括治療技術微創化和治療策略微創化。微創治療技術除了腹腔鏡技術，還包括內鏡外科治療技術：主要包括經內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）和經內鏡乳頭括約肌切開的鼻膽管引流術（ENBD）以及腸鏡下結腸梗阻內支架減壓導管引流術等。介入治療技術：主要包括超聲或X線引導下的經皮經肝穿刺膽管引流術（PTCD）、膽囊引流術（PTGD）和腹腔膿腫引流術等等。微創治療策略的提出是建立在微創醫學的理念之上的。1993年，損傷控制手術概念的提出催生了"損傷控制性外科"理念。這一理念的確立和推廣，不斷推動越來越多的外科醫師對急腹癥的傳統治療進行反思，進而助推了多種急腹癥治療策略的轉變，在嚴重急腹癥及其并發癥處理方面尤為明顯，最具代表性的疾病為急性腸系膜血管病變、嚴重閉合性腹部損傷和急性重癥胰腺炎等[5]。加速康復外科（fast-track surgery）是另一微創治療策略，主要是通過優化圍手術期各種處理，減少手術及其相關的創傷和應激，從而加速患者康復、減少并發癥和縮短住院時間。③人文社會微創化：隨著醫學模式向生物心理社會醫學模式的轉變，人們的心理因素得到越來越多的關注。微創醫學的理念是在給患者帶來更好的治療、服務的同時，使患者在整個醫療行為過程中，心理、精神創傷降到最低，經濟負擔降到最低。
所以，微創醫學理念豐富了微創外科的內涵，賦予了微創外科更為廣闊的發展空間。在這樣一個理論體系的支撐下，當今的微創外科發展的趨勢是，①多元技術的組合應用，如腹腔鏡聯合膽道鏡，腹腔鏡聯合腸鏡或胃鏡等. 手術適應癥的逐漸擴大。如腹腔鏡技術由原來的擇期膽囊切除術擴到急診膽囊切除，由胃腸道良性疾病的治療擴展到腫瘤的治療。由簡單的手術邁向復雜的手術，如目前的腹腔鏡胰十二指腸切除術。 治療越來越遵循循證醫學的依據，逐漸走向規范化。④技術與理念并行發展。微創外科不再單純是一種技術，更是一種理念。2微創醫學理念發展的哲學思想
微創醫學理念的發展極大地促進了當代外科學的發展。它給我們的啟示是：理念和技術是一個學科的兩個最基本要素。理念是技術發展的方向，技術是理念發展的手段。理念和技術是密不可分的，它們互相依存、互相滲透、互相轉化、互相促進。所以對于一個新的學科，我們要善于發現其所處的發展階段，在理念和技術兩者之間選擇相對滯后的一個去加以發展。只有這樣才能促進一個學科更好、更快的走向成熟。
3精準醫學發展的思考及展望
精準醫學的提出是建立在現有高度發達的科技之上的。與現有高度發達的科技相比，目前的精準醫學理念比較狹隘。精準醫學的精髓不外乎是追求最佳的診斷、治療效果，最小的創傷。所以從這一點出發，借鑒微創醫學理念發展的哲學思想，筆者認為精準醫學與微創醫學是一脈相承的，精準醫學應該是微創醫學的繼承與發展，不應該被簡單的認為是個體化醫療。他同樣應該是從診斷到治療，從技術到策略，從疾病到人文的一個完整的理論體系。精準醫學中的精準不但是診斷上的精準，更有治療上的精準；不但是醫療技術的精準，也要有醫療策略的精準；不但要有疾病管理的精準，也要有人文關懷的精準。
在精準醫學時代，疾病的診治將上升到一個新的高度。腫瘤患者在接受治療前首先行基因組檢測，醫生根據每個患者的基因組特點制定最佳的個體化治療方案。經自然腔道內鏡外科手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）將依托先進的技術設備，能夠勝任更復雜的操作，同時也將得到更多循證醫學證據的支持，可能會成為精準外科的時代先鋒。機器人手術在精準外科時代將扮演著極為重要的角色。機器人手術系統向更小、更輕便、更方便移動方向發展將是必然趨勢，并有望實現多方面的技術優化[6]。隨著影像學技術的發展，光學分子影像手術導航技術正在迅速崛起[7，8]，在精準外科時代將被廣泛應用于患者的術中診療中。現代醫學人文精神需要現代醫生具備超于常人的一切優良精神品質：仁愛、利他、熱心、周到、尊重、謙虛、果斷、沉著，科學而不迷信、冷靜而不盲目、進取而不保守[9]。而在精準外科時代，外科醫生不但要具有上述一般的品質，還要傾聽患者及其家屬的聲音，針對每個患者不同的疾病，不同的心理狀態，甚至不同的家庭社會背景而給與更精準的人文關懷。
綜上所述，我們認為只有把精準醫學作為一個完整的醫學體系來發展，才能依托現有的先進的技術，更好、更全面地促進當代醫學的發展。精準醫學時代的到來必將帶給我們更廣闊的發展空間，同時也給我們帶來新的挑戰。
6月1日，2015年美國臨床腫瘤學年會新聞會宣布了兩項致力于擴展“精準醫學”（precision medicine）范疇的臨床研究計劃――N C I -MATCH和TAPUR，相繼于今年7月與年底啟動患者招募，或將給攜帶特定基因突變的癌癥患者帶來靶向治療的新希望。美國國家癌癥研究所所長Doug Lowy如是評價NCIMATCH研究：“它堪稱一項獨特的、突破性試驗，它是腫瘤領域內首個蘊含所有‘精準醫學’理念的有益臨床嘗試，未來極有可能改寫癌癥治療。”
今年1月20日美國總統國情咨文會場上美國總統奧巴馬提出的“精準醫學計劃”，使人們仿佛可以遙望到開啟癌癥和糖尿病治愈大門的那一天，它所引領的“醫學新時代”也將不日降臨。
在美國，“精準醫學”或已步入發展快軌。
舊詞新解
奧巴馬規劃的“精準醫學計劃”主要涉獵五方面內容：第一，啟動“百萬人基因組計劃”，將全力支持美國國立衛生研究院1.38億美元，首先征集百萬志愿者并做好隊列及對照，建立臨床相關“史無前例的大數據”，收集基因組數據與臨床信息。第二，尋找引發癌癥的遺傳因素，將資助美國國立癌癥研究所78萬美元，繼續美國已經開展的癌癥基因組研究計劃（TCGA）。第三，建立評估基因檢測的新方法，美國食品藥品監督管理局將獲1000萬美元資助，特別扶持新一代測序技術的評估和審批通道，保護知識產權與有關版權管理，以保證“精準醫學”和相關創新需求。第四，制定一系列相關標準和政策，美國國家醫療信息技術協作辦公室將得到500萬美元財力支撐，用于保護個人隱私和各種數據安全。第五，推行公私合作模式（PPP），屆時將邀請企業家和非盈利組織參與其中。
官方解讀稱，計劃可基本被劃歸為三個層面，即科學內容，政府職能轉變、法規標準建立，以及公私合作、社會參與。不僅如此，奧巴馬還為該藍圖設定了四大要素――正確的治療、正確的時機、共享和個體化信息。
事實上，“精準醫學”并非一個橫空出世的全新概念，最早在2011年11月1日以美國醫學院名義發表的“邁向精準醫學”（Towards precision medicine）的報告中，已首次向世人全面、詳盡地闡述了“精準醫學”，主要提及其是在疾病新分類基礎上“循病施治”，創建適用于生物醫學研究和疾病新分類的知識網絡。
在部分專業人士的觀念里，精準醫學、個性化醫學、個體化醫學無非是同一事物的不同稱謂，甚至為數不少的臨床醫生以正在踐行個性化醫學和個體化醫學而沾沾自喜。在美國加州米爾斯半島健康服務糖尿病研究所醫療主任David C.Klonoff的心目中亦是如此，他認可“精準醫學”本質上等同于個體化醫學，只是絕大多數正在開展基因組學歸類疾病、指導個體化治療的科學家更青睞于選用“精準醫學”表達而已。
剖析為何會出現“精準醫學”與“個體化醫學”之間新陳代謝的動因，Klonoff解釋為，最主要的原因在于后者已然無法承載基因組學分析所持續發酵出的特殊增益。美國科學促進會主席Philip Sharp曾將發現DNA雙螺旋結構、人類基因組計劃分稱為生命科學的第一次和第二次革命，正是“基因組學時代”向“精準醫學”展開了雙臂。
另一個重要原因歸功于人們已然開始借助大數據實現個體化界定疾病和分層患者的現實趨向。目前，全球網民數量已超越20億人大關，至少50億人擁有個人手機。不僅于此，遙感器每天都在持續生成海量的結構化或非結構化混雜數據。相關預測顯示，到2020年，遙感裝置聯網量有望達到500億臺，屆時預測數據生成能力也將提升44倍。
再有，業已證實人類基因組包含有超過30億個堿基對。過去十年間，個人基因組測序成本一降再降，現行費用水準使得作為“精準醫學”立足點之一的基因組分析不再遙未可及。參考國家人類基因組研究所報告：2001年，個人基因組測序需花費9500萬美元；2011年，相應費用大幅縮水至2.1萬美元；2014年，首款千美元基因組測序項目赫然問世。
正是得益于大規模生物數據庫（如人類基因組測序）、定性/定量患者特征的強效方法（如蛋白質組學、代謝組學、基因組學、細胞組分檢測以及移動醫療科技）、大數據計算機分析技術突飛猛進（圖1），“精準醫學”的內涵與范疇業已今非昔比。
試問，“精準醫學”身為何物？簡言之，就是臨床醫生通過詳盡掌握患者乃至人群的基因組信息、生物標志物、表型特點或心理特征數據，從相同臨床癥狀的人群中準確甄別出特定患者，進而提供能夠充分滿足個體患者需求的治療措施。從某種意義上講，診斷方法和治療手段變革所驅動或激發出的醫療新局面或許才是“精準醫學”的精髓所在。最大化改善臨床預后，將不必要的特定治療相關不良反應風險降至最低，正是“精準醫學”的愿景目標與存世價值。
求新求變
自從開啟疾病分類與循診治療歷程至今，不變的是，人類醫療實踐的基石無時無刻不輝映著“精準醫學”準則；變的更多的是，人們研發診斷方法、治療手段的前行步伐。
“精準醫學”將如何改變臨床實踐？不妨從兩個臨床實例一窺究竟。多年來，人類與感染性疾病的抗爭戰略早已轉變為鑒定病原體、有效抗菌藥物治療。對于細菌性感染，臨床醫生全然可以依據實驗室檢測結果或僅憑實踐經驗，判斷出致病微生物的藥物敏感譜，進而優選適宜抗生素初始治療。一旦實現床旁細菌或病毒檢測，理論上即時掌握它們對治療藥物的可能敏感性、迅速初始恰當治療的夢想也可成真，過度處方廣譜抗感染藥物、繼發高抗生素耐藥率的多年尷尬則將被塵封如歷史。
再有較為典型的“精準醫學”實踐是臨床血液科醫生將重組生物制劑作為替代治療之選。重組凝血因子Ⅷ、Ⅸ的問世，曾使一度陷入治療絕境的血友病患者重拾生存希望。然而，精準完成血友病分型診斷是治療成功的前提。如今，憑借可以長期、穩定必需凝血因子治療水平的突出優勢，基因治療即將再次改變血友病患者的命運。
特別值得一提的是，近年檢測特定基因異常已逐漸成為臨床癌癥診斷與治療決策的關鍵評判標準（表1）。今天，人們牢記于心的包含解剖學、組織學指標在內的傳統肺癌分類，正遭遇到來自及其他基因標志物分子檢測手段的迅猛挑戰。雖然非小細胞肺癌患者罕見融合基因（攜帶率
伴隨著遺傳學、信息學與影像學的交互融合，伴隨著細胞分選、實驗胚胎學、蛋白質組學以及代謝組學技術的更新迭代，“精準醫學”的觸角正在不知不覺地延展開來，它不僅將全新界定疾病分類，而且必然深刻影響著臨床醫生的診療決策與患者的預后結局（圖2）。
在不斷涌現的新技術家族中，遺傳學和下一代DNA測序方法堪稱翹楚。目前，全外顯子組或基因組測序實際花費已不足1000美元的事實，徹底拉近了人們與遺傳學檢測的距離。理論上，遺傳學檢測結果能夠指導臨床醫生對患者的診斷分類、治療反應、臨床預后做出早期判別。在實踐中，依據2型多發性內分泌腺瘤的分子診斷結果，臨床內分泌醫生除需要建議患者接受預防性甲狀腺切除術外，還應該常規完成甲狀腺髓樣瘤、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥篩查，同時使無辜家庭成員免遭過度排查之累。
從嚴格意義上講，盡管影像學深刻地改變臨床治療路徑是無可爭辯的現實，但是它并非“精準醫學”的構成要件。大概在三十年前，為防止發生穿孔等嚴重并發癥，很多重度腹痛患者需要借助外科手術。現今，通過無創影像學檢查――腹部CT、超聲――實現術前敏感、特異性診斷闌尾炎已然司空見慣。正電子發射計算機斷層顯像（PET）提供的額外信息既是臨床醫生探查常規影像學方法力所不能及的代謝活躍腫瘤（如霍奇金淋巴瘤）的利器，同時對指導制定有效干預方案無可或缺。
不難預見，承載了浩瀚臨床信息數據的電子病歷未來將借助計算機程序升級擔負起三大臨床職能：其一，識別存在疾病危險因素的患者，例如哪些糖尿病和低密度脂蛋白膽固醇水平升高患者沒能遵醫囑服用他汀類藥物；其二，遵從指南要求篩選出適宜人群，例如根據患者的年齡、家族史判斷結腸鏡檢查實際需求；其三，依從藥物基因組學指南建議，優選治療藥物、執行藥物管理。
一旦遺傳學檢測成本真正實現“親民”，相關遺傳學或藥物組學檢測數據必會被預設入電子病歷系統，實現為臨床醫生提供更為準確可行的細節信息，諸如哪些患者攜帶凝血因子Ⅴ Leiden，哪些患者無法耐受氯吡格雷治療，采取哪些恰當的保護措施才能確保適應證患者醫療安全……
必須謹記的是，無論新技術如何先進與顛覆，都無法替代醫生對個體患者的臨床判斷。事實上，功能強大的電子病歷系統也難免隱藏著錯誤信息，飽含的大量相關信息甚至可能對特定患者的治療決策無關緊要。
根據Klonoff的預想，不久的明天，人們將會看到一個新鮮事物――“精準糖尿病診所”。它雖有多學科建制，卻更聚焦于為糖尿病前期患者提供預防服務，滿足糖尿病患者臨床靶向治療需求。診所將會充分借助糖尿病高新技術設備和mHealth工具，針對源于自我血糖監測、持續血糖監測系統的數據流裝配無線傳輸與釋義設備，所有數據均可被無線上傳至云端，供患者、家屬和衛生保健專家后續瀏覽。此外，它還能充分共享穿戴式檢測裝置提供的生理學指標、運動軌跡、睡眠示蹤或膳食信息，為監督患者的治療依從性貢獻新的解決方案，幫助臨床醫生明確患者預后不良是否可能歸因于劑量遞增，判定啟動新治療方案的最佳時機等。在“精準糖尿病診所”，患者有權申請接受像基因組測序、循環生物標志物等最前沿的生物標志物檢測。
到那時，“準糖尿病診所”將身兼數職：一是，獲取與咨詢遺傳學和Omics信息；二是，基于實驗室檢查、傳感器信息、數字化圖像和個體化數據分析，評估與咨詢數字化遺傳表型狀態；三是，提供以傳感器為基礎的行為評估與生活方式咨詢；四是，在基因組學指導下處方藥物治療。
盡管患者、臨床醫生、衛生系統、支付方與診斷/制藥行業各有所求，但必須基于“精準醫學”構建起利益共享集團：身為患者，希望充分知曉疾病、預后以及最有效治療措施的利弊信息；作為臨床醫生和衛生系統，必須在群體醫療服務準則基礎上權衡個體患者需求，實現利益共享；診斷試驗換代和新藥頻出可能將進一步拉高醫療服務支出，醫療保險支付方難免質疑并做出成本負擔與臨床獲益到底孰輕孰重的決斷；對于制藥企業，所探求研發的新藥往往可能出現替代現有高利潤治療手段的得失局面（圖3）。
毋庸置疑，“精準醫學”需要目前的醫療體系發生一次革命性變化，繼而建立起一套新的業態格局與診療體系。
整合重組
當被問及“精準醫學”所面臨的最艱巨現實挑戰時，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院J.Larry Jameson教授的答案是“如何攻克逐步細化疾病分類這一復雜難關”。
在漫長的醫學發展歷程中，素存有關疾病分類的兩大陣營之辯，其中“統合派”傾向于將相關疾病歸為一類，而“分割派”極力主張更為精準地細分并定義病種。恰恰是近年興起的遺傳學和生物標志物檢測，打破了相對持平多年的分爭格局，“分割派”秤盤上的籌碼日趨持重。
不僅僅是疾病分類將變得愈發復雜，歸功于下一代基因測序技術，新的遺傳變異也正在以驚人的增速不斷挑戰著人們愈發繃緊的神經。盡管部分基因突變被確證與某種疾病息息相關，但是它們在疾病發生、進展和轉歸全過程中到底發揮何種作用仍不盡而知。
面對時下信息與臨床指南“爆炸時代”，臨床醫生該何去何從？不管你愿意不愿意，靠記憶吃飯的輝煌已一去不復返，信息在更大程度上承載的是輔助功能，人們更需要能夠駕馭信息所直接告知或拼湊出的事實，并做出理性決斷。事實上，初級衛生保健提供者在今天已漸漸成為“精準醫學”征途中最富于挑戰性的角色。他們必須堅守住臨床醫療服務體系的前沿陣地，既要做好“健康守門人”――從發病前、疾病早期實施關鍵性“上游”干預，還需要成為臨床轉診流程的“導引者”。作為“精準醫學”的實現要素，越來越多的轉診實踐需要初級衛生保健提供者遵循可及信息與指南建議，實現部分患者與適宜專科醫生的精準橋接。
尤其對于不具備強遺傳易感性的獲得性疾病患者而言，較理想的生物標志物對于協助臨床醫生盡早識別疾病、指導合理治療不可或缺。近年各國財政對此投入豐厚，盡管診斷與治療成為不可分割的兩大醫療服務節點，但是相比診斷試驗的更新換代速度，新藥研發產出卻難盡如人意。
在當前已經實現靶向改變部分惡性腫瘤遺傳背景的前提下，研究者將未來攻堅目標設定為癌癥患者的靶向免疫治療，抗腫瘤途徑抗體、免疫檢測點抑制劑、自體T細胞特異性抗原等均被囊括其中。“診斷-治療耦聯”必將成為未來免疫治療的優秀標識。
DNA測序技術的發展使探究微生物群成為可能，也使人類開始正視機體皮膚和黏膜腔內存在著的令人無比驚訝的龐大生態系統。越來越多的證據表明，機體微生物群并非生而不變，實際上是人類后天免疫功能、生命早期組織器官形成、飲食方式、抗生素暴露以及其他環境因素的綜合作用結果。針對肥胖、心血管病、囊性纖維化、炎癥性腸病、皮膚疾病、自閉癥和癌癥高危患者微生物群的研究方興未艾，為真正實現精準干預排除障礙。
“精準醫學”蘊含的又一個極具前景的發展機遇在于，通過先進技術輔助個體患者的急性期干預，迄今最耳熟能詳的經典范例是應用自動除顫器挽救惡性心律失常患者。再試問，人們能否借助傳感裝置或生物標志物預先篩選出可能發生早產乃至先兆子癇事件的女性？答案是肯定的，只是時間問題。今天，使用移動醫療技術監測健康數據不再是新鮮事兒，更何況其與個人健康檔案充分整合早已被提上日程。不僅如此，行為健康也被圈入“精準醫學”范疇，以設計反饋系統或訂制專屬激勵方案為最鮮明特征。
因而，人們必須重視整合可能推動“精準醫學”實現的各型各類技術突破，后者最終將產生建設性抑或破壞性結局，根本上決定于人們能否駕馭海量的新實踐真知與合理規劃日益豐富的治療選擇。
“精準醫學”還將引發的重要改變之一是，利益共享集團中的各方亟需順勢完成模式再造：醫學院校的課程設置，需要重視培養未來醫生或行業管理者的信息管理能力；臨床醫生理應在信息學支持和強大計算機運算功能的背景下兌現優化信息管理與精準臨床決策；為順暢合理的專科醫療服務供給，衛生系統亟需完成路徑設計；監管機構、醫療保險支付方，則該適當履行評估和支持職能。
除醫療服務行業變革外，美國醫學研究新任主席Victor Dzau推測，未來半個世紀，“精準醫學計劃”將為美國醫療領域創造出數千億美元價值。
克難制勝
根據美國國立衛生研究院院長Francis S.Collins介紹，“精準醫學計劃”的短期目標是為癌癥患者尋找更多更好的治療方法，長期目標則是為實現人類健康保障和所有疾病治療提供有價值的知識信息。
在“精準醫學”的探索實現道路上，Klonoff指出，人們無可回避地需要破解技術壁壘與跨越臨床溝壑。
首先要解決的是四大技術難關。第一是“分析關”：現有的大規模數據庫可以被細分為多個大型數據存儲庫、電子數據表、移動應用程序、隨機存取內存緩存、外部云、視頻以及非結構化社交媒體網站，但相互之間往往呈現孤立并存業態，新的分析工具必須通過對各類數據的分析和解釋工作，挖掘出有實踐價值的臨床線索。第二是“適用關”：醫療機構借助大數據構建出的用戶網關極其重要，如此便可實現有效分解查詢并快速、準確地合成結果。網關界面必須包含理想的用戶界面，得以促成高效數據挖掘。第三是“隱私關”：構成大型數據庫相關數據來源的隱私性必須得到充分保障。第四是“安全關”：確保醫療結構患者相關數據的安全性。
Klonoff以“精準醫學診所”為對象，給出了四大臨床成功前提。第一是治療特異性：經由傳感器及其他數據化檢測工具導出的遺傳表型、行為數據，可以成為臨床醫生制定個體化治療方案的有力依據。但是對于部分基因變異，迄今尚沒有形成確切的靶向治療共識。第二是成本控制：盡管近年來基因組測序與結果推斷成本降幅顯著，但是對患者而言，經濟負擔依舊是不可忽視的現實憂慮。第三是醫療保險支付：截至目前，醫療保險支付仍舊未覆蓋于此。第四是精確性：精準醫學相關檢測方法必須具有優越的特異性，以多基因疾病2型糖尿病為例，每個候選基因對于發病風險的增益作用均極其有限，遠遠遜色于不健康生活方式涉及多臟器系統的長期確切危害。
無論你是否承認，“精準醫學”不僅已然步入臨床醫生、衛生系統、醫藥行業，乃至患者和政策制定者的視野，而且或將提速整體醫學發展進程。也許哪天會從人類的字典中消失，但它在醫療實踐長河中必定將留下不可磨滅的時代烙印。
2015年，“精準醫學”成為一大熱詞。1月，美國總統奧巴馬提出“精準醫學計劃”；3月，我國召開首次精準醫學戰略專家會議，籌劃啟動精準醫學計劃；其后，各大醫療機構對精準醫學研究及應用日益廣泛。
不同機構對精準醫學的理解不同，應用也不盡相同。
四大質量管理新趨勢
精準醫學是應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術等，結合患者生活環境和臨床數據，實現精準的疾病分類及診斷，制定個性化疾病預防和治療方案的一種醫學模式。這是目前被廣泛使用的精準醫學概念。
對此，南京軍區南京總醫院院長史兆榮并不完全認同：精準醫學的現行概念過于偏重利用現代科學技術提高診斷和治療方案的精準化，對治療技術手段的精準化體現不夠，導致有人將“精準醫學”等同于“個性化醫療”。史兆榮認為，“治療手段本身的精準化，應該是精準醫學的重要組成部分。作為一種醫學模式，精準醫學的精準要體現在預防、診斷、治療、康復等整個過程。”
“從醫學發展的歷程上來講，我們追求醫學進步的過程就是一步一步邁向精準化的過程。”在他看來，不僅僅是治療手段，醫療診斷手段由傳統的視觸叩聽發展到現代檢驗、影像等技術，本身也是一個不斷走向精準化的過程。他表示，精準醫學和傳醫學的區別在于，精準醫學對疾病猶如精確制導導彈，精準高效；而傳統醫學對疾病猶如榴彈炮群，廣覆蓋、欠精準，療效不高。
鑒于對精準醫學的理解，作為醫院管理者，史兆榮把“精準醫學”理念納入醫療管理全過程的各個環節、細節，引導醫務人員由傳統醫療的疾病預防、診斷、治療向精準醫學的預防、診斷、治療思維模式轉變。只有這樣，疾病的診療才更精準、更有效，患者獲益更多。
“精準醫學”時代的醫療質量建設呈現出新趨勢，也對醫院的醫療質量建設提出新要求，史兆榮總結為四個方面。
第一，精準醫學時代醫療行業將更加注重內涵發展。從臨床用藥看，“精準醫學”時代靶向用藥將成為常規。史兆榮認為，雖然靶向治療費用昂貴，但變為常規后相關醫療費用勢必大幅降低，國家必將通過提高臨床用藥效能降低醫療費用的無效消耗。在這種情況下，醫院的發展模式必然發生深刻變化。
第二，醫院需要優化學科布局。“精準醫學”的發展首先是基于現代遺傳技術和生物信息分析的疾病分類體系建立，新的疾病分類體系將推動形成以疾病為單元的診療體系。因此，醫院有必要從學科設置多元化與人才隊伍專病化兩方面著手優化學科布局，適應“精準醫學”發展趨勢，夯實精準醫學時代醫療質量建設的學科基礎。
第三，精準醫學發展離不開信息技術支撐，因此，醫院需要構建強大的醫療信息平臺，建立完善的信息質量保障機制，提高臨床診療信息的準確性。
第四，醫院必須不斷健全創新機制，激發創新活力。“精準醫學時代診療行為的個體化和精準化，必然創造出更多的新技術、新療法和新藥物。在精準醫學時代，創新將成為醫學領域的新常態。”史兆榮建議，醫院在創新診療技術同時務須健全創新機制，暢通由醫學研究向臨床應用的轉化渠道。
夯實醫療技術規范化管理
現代醫學的一個重要特點是高科技成果在各醫學領域的廣泛應用，以大力增強人類同疾病的抗爭本領。高新醫療技術的臨床應用豐富了診療手段，促進了醫學的發展，提高了群眾的健康水平，同時也引發出諸多安全隱患。南京軍區南京總醫院副院長楊國斌強調，加強醫療技術臨床應用準入和監督管理意義重大。
醫療技術是醫療機構及醫務人員以診斷、治療疾病為目的采取的診斷、治療措施，包括診斷性技術和治療性技術。今年5月，國務院發文取消“非行政許可審批”；7月，國家衛生計生委發文取消第三類醫療技術臨床應用準入審批；8月，江蘇省等省市衛生計生委發文取消第三類醫療技術臨床應用準入審批。
楊國斌表示，在新環境下，第一類醫療技術由醫療機構自行管理；第二類醫療技術由醫療機構自行管理，省級衛生行政部門事中、事后監管；第三類醫療技術由醫療機構承擔主體責任，各級衛生部門事中、事后監管。“簡政放權”提高了效率、降低了成本，有利于醫療新技術研發應用和人才培養，但是醫療機構需要承擔審查、審批、應用、管理等一攬子責任，面臨監管缺失或失控風險。
他認為，我國醫療技術分類管理目前存在四大不足，需要及時反思。
首先，由于分級診療尚未落實到位，大量患者繼續涌向大醫院而基層醫院依舊缺少病源，影響了一、二類醫療技術的廣泛應用。三級醫院不得不將大量醫療資源用于治療本該由基層醫院收治的患者，不僅持續造成醫療資源浪費和就醫難局面，也嚴重阻礙了醫療技術的創新研究與應用發展。
其次，雖然當前有相關衛生行政部門負責監管，國家也相繼出臺相關政策，但法律法規建設不夠完善，執行力度有待加強。部分醫院超范圍開展醫療技術、非法開展合作治療等現象，在一些中小醫院表現尤為突出，如很多科室被承包給非醫療機構以實現商業運作模式，造成不良社會影響。
再者，有些醫院不能實事求是做自我評估，盲目跟從、模仿其他醫院開展新技術新項目，自身基本條件是否具備、時機是否成熟、可能帶來的哪些后果等評估不夠，出現科室盲目申請、醫院盲目上報、上級部門盲目批準，或干脆自行其事、盲目開展，導致超能力、超范圍執業現象較為普遍。
最后，受市場經濟利益驅動，部分醫療機構及醫務人員盲目追逐收益，哪項技術有“錢”景就開展哪項技術，甚至不惜違法犯罪。
那么。醫療機構該如何應對？楊國斌給出六大策略――充分認識形勢責任，完善組織機構建設，嚴把技術準入關口，強化臨床應用監管，規范技術檔案管理，加強技術創新培育。
他補充指出，完善組織機構建設時不僅要成立“醫療技術臨床應用管理專業委員會”、建立醫療技術評估專家庫，同時要設立專門的審核監督機構，依托第三方審核機構開展醫療技術審查評估。
快速康復外科是趨勢
談及技術創新時，南京軍區南京總醫院普通外科研究所副所長江志偉表示，“可以說，加速康復外科就是一個集成創新。創新有三個層次：一個層次是原始創新，這個很難；第二個層次是集成創新；第三個層次是改良引進、再創新。加速康復外科就是集外科精準操作、現代麻醉、優良護理為一體的集成創新成果，堪稱外科領域的航空母艦。”
傳統圍手術期管理要求患者長時間禁飲食、長時間臥床、置入各種導管，住院時間長。而加速康復外科匯集外科、麻醉、護理、營養、理療、行政等資源，強調無痛、無應激、無風險，采用有循證醫學證據的一系列圍手術期優化處理措施，減少手術患者生理、心理的創傷應激，實現快速康復，節省醫療費用。
據江志偉介紹，2007年，南京軍區南京總醫院在國內率先提出“加速康復外科”理念。2011年，醫院劃撥出17張床位探索加速康復外科發展，當年收治1421位患者，手術達到382臺次，平均住院日僅為4.37天。
談及加速康復外科的處理措施與傳統方法有何不同，他解釋道：術前，無需腸道準備，不需徹夜禁食；術后，不再常規留置鼻胃管減壓，不放置或早期拔除腹腔引流管和導尿管，早期飲水、進食，早期下床活動……加速康復外科帶來的效果顛覆了傳統外科手術。2012年，加速康復外科概念被首次寫入外科研究生教材。
雖然效果顯著，但江志偉坦承，在傳播理念的同時亟需政府的政策支撐，以加強、加速康復外科學的推廣壯大。
麻醉學功不可沒
加速康復外科是一門多學科交叉的概念，是一系列術前、術中、術后措施的綜合應用，術前措施包括術前咨詢和培訓、禁食要求，預防深靜脈血栓、預防性抗生素、預防鎮痛；術中措施包括體溫控制、手術徑路/切口、引流、麻醉、體液控制；術后措施包括術后鎮痛、早期活動、限制靜脈補液量、術后營養支持以及防治惡心、嘔吐。其中，麻醉起到不可估量的作用。
南京軍區南京總醫院麻醉科主任李偉彥指出：“沒有完備的加速康復麻醉就不可能有加速康復外科的存在與成功。加速康復外科的優秀是減少創傷和應激，在這個前提下，外科醫生盡可能微創治療，麻醉醫生則需盡可能保護患者、減少應激反應。”術前，麻醉醫生、護士進行評估同時需對患者及家屬行術前宣教輔導，告知患者可能采取的麻醉方式、手術鎮痛措施、各康復階段可能出現的問題。
最為重要的是，加速康復外科建議通過術前“預防鎮痛”積極控制患者的疼痛。“預防鎮痛就是過去常說的超前鎮痛，是指將控制圍術期疼痛的給藥時機提前到手術開始前和手術過程中，達到降低疼痛觸發的不良生理反應、減少術后痛覺過敏的目的。”李偉彥介紹，目前共識認為，術前給予非甾體抗炎藥對于圍手術鎮痛的臨床獲益明顯。
在圍手術期，加速康復外科還要求優化麻醉方法。優化麻醉方法包括：在全麻時使用起效快、作用時間短的麻醉劑，如地氟烷、七氟醚，以及短效的阿片類藥，如瑞芬太尼等，從而保證患者在麻醉后能快速清醒，有利于術后早期活動；神經阻滯是最有效的術后止痛方法，同時它可以減少由于手術引起的神經及內分泌代謝應激反應；術后持續硬膜外止痛24？ 48h，可以有效地減少大手術后的應激反應。再如外周神經阻滯、脊神經阻滯或硬膜外止痛等局部麻醉技術不僅可以有效止痛，而且還有其他優點，如有利于保護肺功能、減少心血管負擔、減少術后腸麻痹等。
李偉彥表示，采取麻醉方法時應該優先采用復合式麻醉技術，其中很重要的一大措施是麻醉深度監測。它的作用是最大限度地預防術中知曉發生、避免麻醉過深、促進全麻恢復，監測方式主要包括吸入麻醉監測呼吸末麻醉藥濃度，靜脈麻醉采用腦電雙頻指數監測麻醉深度。
在術后操作中，李偉彥提醒應警惕術后鎮痛不足的現象。“術后鎮痛不足普遍存在，術后鎮痛質量不高的原因并不是新技術或新藥發展不足所致，而主要應歸咎于不能正確地應用傳統藥物、方法或者管理不當。”他建議，應根據手術類型和患者情況實施個體化鎮痛。
李偉彥總結指出：“麻醉學科在快速康復外科的發展壯大進程中大有所為，它把傳統認為外科醫生要提供最佳手術條件、保障患者圍術期安全的簡單職責，拓展為要確保患者的合并疾病得到最佳處理、促進患者術后康復的更高層面。”
質量管理借力信息技術
隨著信息化技術的深入應用，醫院質量管理有了更為強大的助力工具。南京軍區南京總醫院醫務部副主任劉玉秀談到：“采用信息化進行全局性管理并使其成為重要的基礎設施，正上升成為大多數醫院建設發展的戰略選擇。當前，以信息技術為支撐的醫療質量管理成為必然路徑。”
隨著更多人工智慧、傳感技術等高科技在醫療行業的深入應用，醫療服務正在走向真正意義的智能化，推動醫療事業的繁榮發展，遠程醫療、移動醫療、移動查房技術的應用也讓醫療服務逐步走進尋常百姓的生活。
對于醫療質量，則是指醫療服務過程、診療技術效果及生活質量滿足患者預期康復標準的程度。如何應用信息技術提升醫療質量，為患者提供更好的服務？
“只有想不到，沒有做不到。”劉玉秀表示，信息化技術無處不在，因此在使用信息化提升醫療質量服務時需要有明確的策略。
對此，他頗有管理心得：“第一，要以醫院的信息系統和電子病歷為重點。第二，要以患者為中心。這是醫院，不是商場，這就要求必須以患者為中心，必須以員工為優秀，必須以群眾的健康作為管理目標，不僅要主抓疾病管理，還不能疏忽預防、康復等健康管理事項。第三，管理的最終目標是提升治療效果，這就需要借助信息化策略。我們要利用信息化為醫院管理服務提升醫療服務質量，一定是通過管理引導信息化走向，而不是讓信息化導引醫院的管理走向。”
作為支撐醫院管理的重要手段與技術，要想提升管理質量，應該全面提升醫院信息化水平。因此，必須要解決信息孤島問題，必須解決臨床業務和管理工作過程中所有環節的信息覆蓋問題，必須解決外部接口問題。對于醫院而言，通常表現為三條線的主軸管理――臨床信息系統、管理信息系統、服務信息系統，在三條主線之下實行各個分系統的全面覆蓋，實現全人員、全要素、全過程、全環節覆蓋。
“信息技術支撐醫療質量管理的本質，是對醫療業務信息流的監管。”劉玉秀一語中的。他表示，采用信息技術手段可以強化醫療活動事前預警、環節控制，構建一整套科學、規范、長效的醫療質量信息管控體系，將醫療質量安全管理活動常態化、制度化、信息化，在規范醫療行為、提高醫療質量、減少醫療糾紛以及確保患者安全等方面均能取得較為理想的效果（圖1）。
劉玉秀肯定，以質量安全為目標、依托電子病歷、實現制度執行自動化，這是醫院醫療質量精細化管理的必由之路。
同時，他提出醫療質量管理信息化支持需遵循五大原則：其一，構建完善的臨床應用系統，確保患者安全；其二，構建全面的臨床輔診系統，加強臨床支持；其三，構建醫療質量管理平臺，實行全程管控；其四，構建人性化服務系統，提升服務品質；其五，構建打通孤島的數據中心，集成利用信息資源。
面對數據的開發與利用，他認為，要確保數據來源真實可靠，要關注信息產生的正確性和準確性、自動化流程的實現、信息的獲取技術、信息之間的關聯、信息的多維度利用、信息對管理和決策的支持、質量管理、信息在科研等方面的利用。此外，要建立統一的數據中心，有效開展數據收集、數據加工、數據應用三個層面的工作，充分利用醫院沉淀的數據，促進醫療質量和分析決策水平的提升。
【摘要】精準醫療近期在醫學治療領域炙手可熱，推動腫瘤個體化治療的應用。本文初步介紹精準醫學的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病（CML）為例，介紹精準醫學概念在血液腫瘤治療中的應用，以及耐藥基因篩選譜和腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型治療的初步研究，以期對這一熱門領域有更深刻的認識。
【關鍵詞】精準醫學；血液病；靶向治療
美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中談到了“人類基因組計劃”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的項目――精準醫療計劃（Precision Medicine Initiative）。精準醫療由個性化醫療（personalized medicine）的概念進化而來。對精準醫學在腫瘤個體化治療中的應用，以助于對這一新概念的更好認識和應用。
1 什么是精準醫學？
美國“精準醫學”計劃主要體現為：啟動“百萬人基因組計劃”；做好隊列（cohort）及對照，建立與臨床有關的“史無前例的大數據”；尋找引發癌癥的遺傳因素，繼續美國已經開始的癌癥基因組研究計劃；建立評估基因檢測的新方法，保護知識產權與有關版權的管理和保證精準醫學和相關創新的需求；制定一系列的相關標準和政策，保護個人隱私和各種數據；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企業家和非盈利組織參加。上述內容又可以概括為三方面，即科學內容（百萬美國人測序與癌癥基因組）；政府功能的相應改變及法規標準的建立，以及公私合作，社會參與。白宮科學技術辦公室科學部副主任Jo Handelsman1將精準醫學描述為“一種考慮人群基因、環境和生活方式個體差異的促進健康和治療疾病的新方法”。事實上，在20世紀80年代后期，不同機構的研究人員就已經發現了一種過表達HER2蛋白的侵襲性乳腺癌亞型。1998年美國食品和藥物管理局（FDA）批準的曲妥珠單抗是首個癌癥分子靶向治療，用于治療HER2過表達的轉移性乳腺癌患者，但當時沒有考慮影響療效的分子和遺傳因素。
2 精準醫學在血液病治療中的應用
慢性粒細胞白血病（CML）是一種骨髓中干細胞DNA異常引起的造血干細胞疾病，9號和22號染色體片段易位產生的異常蛋白酪氨酸激酶稱之為BCR-ABL，可引起白細胞無限制地增殖，凋亡減少，最終導致白細胞數目的急劇增加。伊馬替尼（imatinib） 2是一種酪氨酸激酶抑制劑，對B CR-ABL酪氨酸激酶有特異性抑制作用，已成為CML一線治療。早期在伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病的臨床試驗研究中發現，一部分患者對靶向治療原發耐藥，或逐漸反應不佳，進一步基因檢測發現存在T315I突變。迄今為止，發現耐藥突變尤其是T315I突變的患者占Bcr-Abl突變的10%-20%，目前被批準為CML的酪氨酸激酶抑制治療包括：伊馬替尼、尼羅替尼、和達沙替尼，根據患者基因檢測選擇能覆蓋耐藥基因的治療，可促進臨床療效。因此，目前提出的精準醫學，主要是對腫瘤基因譜測序，進而研發靶向特異性生物標志的治療，用于具有特異性生物標志陽性的敏感腫瘤患者。
腫瘤的另一種精準醫學應用是根據腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型，對患者采用個體化治療策略。諾華公司最近推出了一項名為 “Signature” 的臨床試驗計劃3，根據遺傳學分類選擇靶向新藥進行治療，而不考慮患者是乳腺癌，肺癌還是其他腫瘤類型。諾華公司描述這項試驗為“患者方案”試驗，因為是根據識別患者的分子標志物進行的新藥治療。這些試驗正在研究的治療包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering紀念癌癥中心（MSKCC）的“籃子試驗”也是類似的概念4，將具有相同的分子靶點的不同腫瘤患者進行同一種靶向藥物治療。
3 未來發展方向
個體化醫學在全球風起云涌，基因測序技術也相應的蓬勃發展，尤其是個體化用藥基因檢測與無創產前DNA檢測，形成了個體化診療的重要基礎。個體化診療或個體化醫學是以每個患者的信息為基礎決定治療方案，從基因組成或表達變化的差異來把握治療效果或毒副作用等應答的個性，對每個患者進行最適宜的藥物療法治療，如癌癥的藥物有效率為25%，風濕性關節炎的藥物有效率為50%，而同一藥物在不同個體內的效果差異最高可達300倍。著名遺傳學家賀林院士表示，轉化醫學 = 精準醫學 = 個性化醫療，轉化醫學是口號， 精準醫學是標準，個體化醫學是目標，而遺傳咨詢是紐帶，貫穿始終。在血液學腫瘤的研究和學習中，個體化治療的理念由來已久，新的靶向藥物甚至對傳統化療以及移植提出挑戰，有望取代傳統治療，進一步改善療效。隨著國內醫學發展與國際的迅速接軌，相信未來基于靶向藥物的個體化治療策略將使更多腫瘤患者獲益。
2015年1月20日美國總統奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布，美國將啟動一項名為精準醫學的計劃。他說，美國已經完成了人類基因組計劃，而且消滅了小兒麻痹癥，這意味著美國已經使人類醫學邁入一個新的時代，接下來就要致力于治愈癌癥和糖尿病等疾病，讓所有人獲得需要保障自己和家人健康的個性化的信息和醫療。
精準醫學是什么？
精準醫學也稱精準醫療，盡管人們可以在字面上大致理解這一計劃，但對于這一計劃的準確含義還是有模糊的地方，或者見仁見智。
奧巴馬在國情咨文演講中對精準醫學做了解釋，即基于患者的基因或生理來定制治療方案。唯一一位既參加起草1987年人類基因組計劃報告，也參與精準醫學計劃報告撰寫的華盛頓大學的歐森博士認為，精準醫學就是個性化醫療，這其實就是醫學實踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用會使醫學更精準。
美國白宮科學技術辦公室科學部副主任喬?漢德爾斯曼則稱，精準醫學是“一種考慮人群基因、環境和生活方式、個體差異的促進健康和治療疾病的新興方法”。
這些解釋都有一個共同點，即基于每個個體的基因差異而進行的個體化治療才是有效的，這樣的醫療才更有效率，因而稱為精準醫學。這也正如要根據一個人的身高和胖瘦來量體裁衣一樣。由于精準醫學的基礎是根據每個人的基因組來看病和治病，因此精準醫學在時間上是承接人類基因組計劃，而在本質上是對現行的以藥物治療為主體的醫療進行改革，因而將影響和改變未來的醫療、藥物研發和藥物使用。
進一步理解或深入理解，精準醫學就是先對大量的個人和患者進行基因組測序，以建立一個龐大的醫學數據信息庫，然后研究人員通過研究分析比對不同個體的基因信息，進一步了解各種疾病的共同原因和特殊（個體）原因，從而開發出針對特定患者特定疾病突變（致病）基因的靶向藥物和治療方法，當然，也針對健康人群進行個性化的預防保健。
無效治療提供的證據
精準醫學提出的根據是，每個人的基因組都有差異，正如世界上沒有完全相同的兩片綠葉，所以，要根據每個個體的基因組來治療疾病。不過，早在20世紀80年代產生的另一個科學概念也為精準醫學提供了證據，這就是需要治療的病例數（NNT）。
需要治療的病例數概念興起于20世紀80年代，是一種對臨床藥物或其他醫療效果的評價指標，指的是，有多少人接受治療或預防治療（服藥）才能確保其中一人有效或受益。經過大量的臨床調查，需要治療的病例數顯示的藥物治療的低效令人吃驚。例如，如果2000人每日服用阿司匹林，堅持2年以上，才能防止一起首次心臟病突發事件，即需要治療的病例數為2000。同樣，當哮喘病發作時，有8個人使用類固醇藥物，才能避免一人入院，也即對一個人有效，需要治療的病例數為8。如果鼻竇炎發作，15個人使用抗生素，只有其中1例會改善或治愈，所以需要治療的病例數為15。原因在于，盡管所有患同一種病的人都在吃同一種或同一類藥物，但是，每個人的基因是不同的，因此，服用同樣的藥物未必對每個人都有效。
在疾病的預防上，也有同樣的機理。在歐美，如果一個人發生過一次心臟病，為了避免以后再次復發，對其推薦的是地中海飲食，這種飲食是，多吃蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類食物，其次是谷類，并且烹飪時要用植物油來代替動物油，尤其提倡用橄欖油。但是，調查發現，30位心臟病發作的幸存者采用地中海飲食要堅持4年，才可產生防止1人死亡的效果。
地中海飲食也被視為對從未得過心臟病但有患心臟病風險的人有預防作用。結果是61人堅持地中海飲食5年，才有1人會避免心臟病突發、卒中或死亡。顯然，這樣低的預防效果基本上難以讓人們相信地中海飲食的預防作用，而且，要讓人們堅持地中海飲食4～5年才會達到一起預防效果，很難讓更多的人堅持這樣的生活方式。
那么，被視為對某一疾病有效的藥物和可能預防某種疾病的生活方式為何對不同的人效果不同，或者效果有時低下呢？原因還在于每個人的基因有差異。這從癌癥的化學藥物治療可以得到驗證。西妥昔單抗治療一些人的大腸癌有效，同樣，伊馬替尼治療一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，這兩種藥并非對所有大腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。
原因在于，如果一個人的RAS基因發生了突變，則西妥昔單抗治療大腸癌就無效;如果一個人的T315I基因發生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無效。所以，對于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得對其進行基因組測序，以決定用什么藥。
精準醫學的具體做法
精準醫學的內容顯然已經跨越了僅僅對病人，如癌癥病人依據基因組的不同來治療的范疇，而是要對所有人進行基因組測序，以決定對病人如何用藥和對健康人如何進行預防。所以，美國的精準醫學計劃有比較具體的做法。
精準醫學計劃主要是先招募100萬名甚至更多的志愿者進行基因組測序，把他們的基因組數據加入到美國的全國生物信息庫（生物銀行）中，由研究人員對這些基因信息進行分析歸類，從而為藥物研發和疾病預防提供有效的針對性信息和做法。
對龐大的個人基因組測序當然需要資金保證，因此，美國計劃從2015年10月開始投入2.15億美元用于精準醫學計劃。具體的資金分配是：1.3億美元分配給美國國立衛生研究院（NIH），用于首批志愿者的招募和基因測序;7000萬美元分配給美國國立衛生研究院的癌癥研究所，用于解碼腫瘤基因及資助開發新的療法;1000萬美元分配給美國食品與藥物管理局（FDA），以便該機構在需要協調精準醫學項目時，允許其引進相關的技術和專家;500萬美元分配給國家協調委員會衛生信息技術部，用以建立保護個人隱私的相關標準，以確保精準醫學參與者的健康隱私和數據信息的安全。
不過，精準醫學并非只是美國一個國家在進行，2014年8月，英國也出臺了一個精準醫學計劃，但是沒有稱其為精準醫學，而是叫作10萬基因組計劃，這個計劃其實就是更早的時候英國千人基因組計劃的升級版，也就是通過對個人基因組進行測序，確定引起癌癥和其他疑難疾病的基因，并且要區分在不同個體中有哪些不同的基因對共同的疾病，如癌癥起了作用。
英國對10萬基因組計劃投入的資金是3億英鎊，而且并非只對癌癥患者特定的癌癥基因進行測序，而是要對參與者進行全基因組測序。英國的計劃是，在2017年全部完成10萬人的基因組測序，目前已完成了1000多人的基因組測序，計劃在2015年完成1萬人的基因組測序。對10萬人的基因組測序數據將整合進英國公共醫療體系當中，以便研究人員對不同疾病的病因，以及對相同疾病的不同個體的病因進行分析，找出具有針對性的靶目標，如生物標記，進行藥物研發和個性化治療。
精準醫學的難題
美國醫學界其實早在2011年就提出了精準醫學的概念，但是，由于種種原因和困難，這一計劃一直難以啟動和實施。奧巴馬在2015年1月20日宣布精準醫學計劃后，美國國立衛生研究院院長弗朗西斯?科林斯也比較慎重地稱，精準醫學計劃的短期目標是為癌癥找到更多更好的治療手段，長期目標則是為實現多種疾病的個性化治療提供有價值的信息。
精準醫學現在主要在一些癌癥治療上帶來治療方式的轉變，比如，有越來越多的乳腺癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤和白血病患者會在治療中接受基因組檢測，醫生可根據每個人的基因組差異制定最佳治療方案。但是，精準醫學可能遭遇技術和社會方面的難題。
技術上的難題主要是基因組的測序技術、測序速度和經費。第一個人類基因組計劃測序耗時大約13年，耗費30億美元，可謂費時費力費錢。但現在基因測序技術已經發展到第三代。對一個人全基因組測序需要2周時間，費用需要約1000美元。在費用上已經能讓普通人承受得起。
即便如此，現在的基因組測序也還面臨另一個難題，即測序容易，分析基因組困難。因為要從一個人海量的基因組信息中找到與疾病相關的多種基因猶如大海撈針。但是，技術問題可以逐步解決，從而能使基因組測序和分析又快又高效。例如，最近美國國家兒童醫院的彼得?懷特博士團隊就研發了一種基因組分析軟件，可以在個人的基因組中找到致病基因，時間從過去的幾周縮短到90分鐘。
這個基因分析軟件稱為“丘吉爾”，可以自動輸入個人基因組測序的原始序列資料，通過一系列密集復雜的計算，最終分析出有臨床或者科研意義的遺傳基因變異。由于這個分析基因組的軟件在分析過程中每一步都有優化，因而能顯著減少分析時間，但不損害數據的完整性，而且分析可百分之百重復。未來，由于技術越來越先進，基因組的測序也許會更快更便宜。
不過，精準醫學的社會難題可能更難以解決，例如，如何把一些已經進行基因組測序的個人研究結果與國家項目結合起來。曾在人類基因組計劃中做出重大貢獻的美國知名學者克雷格?文特爾領銜的團隊在2014年就宣布一項計劃，打算在2020年前完成100萬個個人基因組測序。他認為，由于基因組測序會觸及有關醫學隱私權的法規規定，“我們不能簡單地把數據庫混在一起使用。白宮打算把現有志愿者納入精準醫學項目的想法聽起來有些天真了”。
不過，美國國立衛生研究院院長科林斯回應說，混合數據庫的做法雖然充滿挑戰，但不是不可行。“這是能辦到的事情，但顯然我們還需要為此付出許多努力。”
[摘要] 精準醫學是人類基因組計劃的延續，是醫學發展的必然產物，是一種考慮人群基因、環境及生活方式個體差異的促進健康和治療疾病的新興醫學模式。本文首次提出口腔精準醫學的概念，以口腔典型疾病為例，結合近期的研究成果與學者觀點，闡述口腔精準醫學對口腔學科發展的指導意義及實現口腔精準醫學將面對的機遇與挑戰。
[關鍵詞] 精準醫學； 口腔精準醫學； 個體化醫療； 生物樣本庫
2011年美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院及美國科學委員會共同發出“邁向精準醫學”的倡議，并首次提出了精準醫學（precision me-dicine）概念[1]。精準醫學可歸納為P4醫學，即前瞻性（predictive）、預防性（preventive）、個體化（personalized）及參與性（participatory）[2]。精準醫學是以個體化醫療為基礎，隨著各種高通量組學技術快速進步以及生物信息與大數據共享的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。精準醫學有賴于基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組等組學技術和生物醫學前沿技術，對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞型分類，最終實現對疾病和特定患者進行個體化精準診療，提高疾病診治與預防效益。
精準醫學研究正成為國際醫學領域的前沿與焦點。美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中正式提出了“精準醫學計劃”（Precision Medicine Initia-tive），擬研究個體遺傳變異在疾病發生、發展中的作用，了解疾病治療的分子基礎，加速推動個體化精準醫療的發展。精準醫學也引起了眾多國內醫學工作者的關注。王辰院士領銜的研究團隊已制定了臨床常見病種的個體化精準治療指南，通過中國健康促進基金會平臺，在國內上百家三甲醫院建立精準醫學中心，根據患者基因特征，開展個體化精準藥物治療，取得很好的效果。
口腔醫學作為醫學的重要組成部分，許多口腔疾病都基于個體遺傳與環境因素，全身系統性疾病與口腔健康也有著十分密切的關系。現代口腔醫學需主動參與全球醫學研究前沿，構建新的口腔疾病知識網絡，優化口腔疾病個體預防、診斷及治療，提高口腔醫療的均等性、可及性和先進性，降低重大口腔疾病的發病率，提升疑難疾病的治愈率，實現口腔精準醫學（precision stomatology），促進中國醫療事業的發展。
1 口腔疾病的精準醫療
當前口腔疾病的診治主要基于臨床癥狀和病理學表現，但一些臨床或病理分型相同的疾病，經過相同臨床治療的效果并不相同，提示現有口腔疾病診療遠未達到個體化水平。口腔精準醫學應當深入研究個體差異對口腔疾病發生、發展的影響，根據疾病發生的遺傳背景，結合環境與宿主生活習慣等因素，建立新的口腔疾病知識網絡，實現個體化的疾病“精準預防”與“精準診治”。下文以口腔醫學各學科典型疾病為例，結合近期相關研究進展，闡述口腔精準醫學對各學科發展的指導意義。
1.1 口腔癌
美國的精準醫學計劃主要從腫瘤防治新途徑入手，旨在基于分子標志物對腫瘤進行分類，并針對關鍵分子靶點制定個性化的治療方案，促進疾病的預后[2-3]。口腔癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，主要包括唇癌、牙齦癌、舌癌、軟硬腭癌、頜骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上頜竇癌以及發生于顏面部皮膚黏膜的癌癥等。廣義的口腔癌包括眼眶以下、頸部以上范圍內所發生的癌癥，絕大部分屬于鱗狀上皮細胞癌，統稱為頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）。中國是HNSCC的高發地區。全球HNSCC致死率在癌癥致死率中排名第六，診斷后5年生存率不及50%，屬預后較差、毀容性疾病。過去30年間，手術、放療及化療等治療手段的發展對HNSCC患者生存率的提高有限。如何早期檢測HNSCC病損，尋找有效藥物靶標治療晚期和復發患者，是亟待解決的難題。獲得與臨床相關的癌變分子標記，實現早期診斷、有效阻斷、靶向治療，成為HNSCC精準醫療的關鍵。
鑒于口腔腫瘤與唾液在解剖學上的密切關系，以及唾液生物學樣本易獲取、轉運、保存的生物學特點，近年來唾液組學借助各種高通量組學技術，從大規模口腔癌患者人群唾液樣本中篩選出大量的生物標記物，為口腔腫瘤的早期診斷與個體化治療提供了眾多潛在的分子靶點。美國加州大學牙學院科學家團隊建立了唾液組學知識網絡，包括Saliva Ontology和SdxMart兩大功能模塊，前者通過統一的語言，實現不同研究者間以及唾液組學與其他系統組學間的數據對接；后者通過可視化界面，實現對口腔癌及其他常見口腔疾病在蛋白組、轉錄組、非編碼小RNA、代謝組等層面分子標記物查找，旨在有效整合與共享唾液組學研究數據與臨床資源，促進基礎研究成果向臨床口腔癌精準醫療的轉化[4]。
近期針對頭頸部腫瘤組織的高通量測序研究表明，多數HNSCC中存在一些基因突變[5-8]，包括p53信號通路相關的TP53[9]、與有絲分裂相關的PIK3CA[10]以及Notch信號通路相關基因（Notch1、Notch2以及Notch3）等[11]。另外，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因突變（936 C>
T）以及GSTM1功能失活突變均被證實與亞洲人群口腔癌的易感性密切相關[12-13]。針對上述分子靶點設計個體化基因治療，將有助于實現口腔癌的精準治療。四川大學華西口腔醫院李龍江教授團隊對口腔癌不同階段患者接受基因治療敏感性的臨床研究積累了長期經驗，近期研究發現重組腺病毒p53基因治療結合常規化療可顯著提高口腔鱗狀細胞癌三期患者的生存率，但對口腔癌四期患者生存率無明顯促進效果[14]，提示建立針對口腔癌臨床分期的個體化精準醫療勢在必行。
值得注意的是，約有62%的口腔鱗狀細胞癌來源于口腔潛在惡性病損（oral potential malignant le-sion，OPML），后者主要包括白斑、紅斑及扁平苔蘚等口腔黏膜疾病。對于OPML患者，早期診斷與惡變風險評估尤為重要，早期干預能夠顯著提高患者生存率及生活質量[15]。目前研究[16]已發現一些可導致OPML惡變的風險因素，包括病理組織學改變和環境因素，然而通過這些風險因素來判斷OPML是否可能惡變仍然存在一定的局限性[15]。研究發現個體基因背景與OPML惡變與否顯著相關。具有惡變傾向的白斑病變組織中觀察到p53高表達，或p53低表達的同時伴有Ki67高表達[17]；具有惡變傾向的紅斑病變組織中p53突變率較高[18]。通過對不同階段OPML及口腔黏膜原位癌患者的病變組織樣本進行組學分析，發現了一些功能基因拷貝數改變以及mi-RNA改變與OPML進程密切相關[15，19]，提示基因轉錄調控及轉錄后調控可能參與了OPML惡變過程。深入研究個體基因信息與OPML轉歸的關系，建立新的疾病分類體系，對早期診斷及精準治療具有惡變傾向的OPML有重要意義。
1.2 口腔感染性疾病
齲病是最常見的口腔感染性疾病，可對牙體硬組織造成不可逆的損害，因此個體的齲病風險評估及早期干預尤為重要。通過動物實驗及臨床回顧性研究，已發現了一系列患齲風險因素，包括致齲微生物檢出率、高糖飲食、口干癥等。然而近期研究顯示，部分人群即使暴露于高致齲風險因素，其患齲率仍較低，而一些較少暴露于上述齲病風險因素的人群，其患齲率卻比較高，提示現有齲病風險評估系統尚存在局限性，可能與忽略了個體遺傳背景及缺乏對個體口腔微生物群落結構與功能的整體評價有關。動物實驗[20]及流行病學調查發現遺傳因素與齲病發生相關[21]；進一步通過連鎖分析及關聯分析，發現某些參與釉質發育、味覺喜好、唾液組成及宿主免疫的基因與齲病易感性相關[22-23]。隨著高通量測序技術的發展，全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）作為一種非假說驅動的開放式研究，已成為篩選、鑒定更多與齲易感性相關基因的有力手段[24-27]。Shaffer等[24]早在2011年對3～12歲乳牙列患齲兒童進行了全基因組掃描與關聯分析，發現包括ACTN2、EDARADD、EPHA7、LPO、MPPED2、MTR、ZMPSTE24在內的7個新基因與患齲風險密切相關。進一步整合現有齲病相關GWAS研究數據進行meta分析發現，MPPED2與乳牙患齲風險顯著相關，而ACTN2與乳牙和恒牙患齲風險均顯著相關，提示MPPED2和ACTN2可為齲病精準預測和精準治療提供潛在分子靶點[28]。
牙周病也是常見的口腔感染性疾病。1999年牙周病分類世界研討會根據牙周病的臨床表現、牙周微生物群落、全身系統性疾病等因素，將牙周炎分為4類：慢性牙周炎、侵襲性牙周炎、全身系統疾病伴發性牙周炎及壞死性牙周炎。由于早期慢性牙周炎與侵襲性牙周炎在臨床表現、微生物群落、組織學形態等方面無法精確鑒別，現有牙周病分類系統已無法有效指導臨床醫生對一些個體進行早期干預，導致一些侵襲性牙周炎患者在已造成較嚴重牙周組織損害后才得到針對性治療。有研究[29]指出可通過家族聚集、基因信息及一些環境因素對侵襲性牙周炎進行風險評估。Kebschull等[30-31]通過對120例慢性牙周炎或侵襲性牙周炎患者的牙周組織進行轉錄組分析，并通過計算機進行聚類分析將所有樣本分為兩類；發現基于轉錄組信息進行的分類與個體牙周炎相關指標（炎癥破壞程度、牙周微生物群落等）更為相符。上述研究提示：根據個體基因信息與牙周疾病的關系，對牙周炎進行全新的分子生物學分類，可對牙周炎風險進行精準評估，從而對一些高風險人群進行預防及早期治療。
由于人體是由人自身細胞及定植于人體內部及表面微生物共同組成的超級復合體[32]，對影響人體功能及健康的第二基因組――微生物組進行系統性、群落性和差異性研究，也必將為口腔精準醫學提供新模式。借助于高通量測序與生物信息學技術的發展，學者們[33-34]對健康與疾病狀態下口腔微生物群落多樣性及功能組成進行了深度掃描，研究結果發現了大量與齲病、牙周病及口腔黏膜感染相關的微生物與功能基因簇，為疾病的精準預測與診療提供了海量的生物學標記。以齲病為例，除公認的鏈球菌、乳桿菌及放線菌外，丙酸桿菌、韋榮菌、顆粒鏈球菌、纖毛菌等多種細菌在健康及疾病人群之間的分布存在顯著差異，這些細菌在疾病發生中的作用及其對疾病風險預測的價值有待深入研究。
發生在牙齒不同部位（釉質、牙骨質及牙本質）的齲損組織內微生物組成也存在顯著差異，齲病不同進展階段的微生物組成也發生了明顯演替[35]，提示對臨床表現不一和/或處于疾病不同發展階段的人群采用單一的檢測、診斷及治療齲病的方式必將造成部分患者的防治失敗，發展口腔精準醫學在齲病防治領域勢在必行。在對牙周病相關微生物組的研究過程中，研究者不但篩選出了牙周病狀態下差異分布的微生物群落組成，還發掘出了差異性富集的功能基因及轉錄子。筆者所在課題組采用人體微生物功能基因組芯片技術發現了編碼毒力因子、氨基酸代謝、糖胺聚糖代謝和嘧啶代謝相關的功能基因在牙周炎患者中大量富集[36]。最近一項針對牙周炎患者齦下菌斑宏轉錄組的研究[37]發現，絕大多數表達上調的致病毒力因子主要來自一些以往被忽視的微生物。除齲病及牙周病這兩大口腔最常見的感染性疾病外，筆者所在課題組對放療導致口腔黏膜炎患者口腔細菌組成進行了全面分析，發現擬桿菌屬、費克藍姆菌屬、葡萄球菌屬組成豐度在放療性黏膜炎發生、發展過程中產生了顯著變化，這些差異性分布微生物表型是否可作為疾病預防及診斷的分子生物學標記亟待證實。
口腔常見感染性疾病防治研究進展提示，口腔精準醫學需全面考慮宿主遺傳因素與微生物群落因素對口腔常見感染性疾病發生、發展的影響。找尋與疾病發生密切相關的宿主基因及優秀微生物組，建立全面的疾病風險評估系統，可建立更為有效個體化預防措施和治療方法，如基于優秀微生物群落組成與功能的椅旁診療系統和分子靶標疫苗，以及基于宿主易感基因的個體化基因治療。
1.3 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）
CLP是一種由環境和遺傳因素交互作用所導致的多基因遺傳性疾病，是人類常見的出生缺陷。在世界范圍內，CLP發病率約為1.7‰。CLP不但直接影響患者發音、聽力、吞咽等生理功能，還可影響患者長期心理健康，嚴重影響患者生存質量。口腔精準醫學對CLP的診治目標是：深入研究CLP發生的遺傳機制，根據不同分子生物學發病機理對CLP進行分類，實現精確的早期診斷，甚至胚胎期個體化基因治療。由于頜面部發育過程中有多種基因與信號傳導通路參與，任何環節的錯誤都有可能導致CLP發生，具有顯著的遺傳異質性，因此對CLP遺傳機制的研究較為困難[38]。通過以家系或人群作為研究對象，采用連鎖分析[39]、外顯子測序[40]、GWAS[41]等遺傳學研究手段，篩選與CLP發生相關的基因，進一步通過動物實驗，驗證并探究這些基因在CLP發生過程中的作用，目前已發現IRF6基因、Wnt/β-
catenin及BMP信號通路等功能異常與CLP發生密切相關。進一步整合遺傳學研究成果，以不同表型的CLP為研究對象，一方面采用組學研究方法，發現更多與疾病發生相關的基因；另一方面優化前瞻性功能研究模型，探索不同基因異常導致CLP發生的分子機制，對實現CLP的精準醫療有重要意義。
1.4 錯畸形
錯畸形由遺傳因素與環境因素共同作用而產生，Angle錯分類將其分為Ⅰ～Ⅲ類。對于個別類型錯畸形，通過早期預防矯治、阻斷矯治等干預措施，能阻礙其發生、減輕其畸變程度或改善后續的治療效果。然而基于家族遺傳史、早期口腔檢查及影像學檢查等，難以在早期對疾病進行精確的風險評估及診斷。深入研究錯畸形發生的遺傳機制，將利于錯畸形早期診斷，并可通過基因信息判斷某些患者的治療效果[42]。
目前普遍認為Ⅲ類錯畸形是一種多基因遺傳性疾病[43]，但也有家系研究[44]表明Ⅲ類錯畸形為單基因遺傳疾病，具有孟德爾遺傳疾病特征，提示Ⅲ類錯畸形可能存在擁有不同遺傳發病機理的亞型。全基因組連鎖分析發現一些基因座上的遺傳信息改變與Ⅲ類錯畸形發生相關[43]。關聯分析發現一些影響髁突軟骨生長的基因，如IHH、PTHLH、VEGF、RUNX2、SOX9等，與Ⅲ類錯畸形的發生密切相關[43]。 通過對4個家系進行外顯子測序，發現DUSP6的一個錯義突變與Ⅲ類錯畸形顯著相關[45]。通過GWAS等手段可獲得更多與錯畸形發生相關的候選基因，進一步對候選基因的機制研究亦將闡明其與錯畸形發生及預后的關系，最終可實現通過個體遺傳信息對某些錯畸形進行早期診斷并進行傳統的早期治療，甚至針對某些導致錯畸形發生的遺傳因素進行精確的基因治療。
1.5 牙列缺損與缺失
牙列缺損、缺失是口腔最常見疾病之一，嚴重影響咬合功能和全身健康。種植義齒修復是目前治療牙列缺損、缺失的理想方案，成功率高達90%，但是一旦牙種植失敗將對患者造成一定的經濟損失與健康危害。骨整合是牙種植修復成功的重要標志之一，其過程類似骨愈合，依賴于宿主的組織修復能力及免疫反應。臨床研究發現一些骨整合失敗的風險因素，包括吸煙、系統性疾病、手術感染與創傷等因素。然而尚有一些骨整合失敗病例并不能完全由以上臨床指標解釋。一些學者[46]發現牙種植失敗存在聚集現象，即常發生于某些特定人群。目前認為牙種植失敗存在遺傳易感性[47]，發現和鑒定與牙種植體失敗相關的個體遺傳信息，一方面可精準評估個體牙種植失敗風險，為高風險人群制定個性化修復方案；另一方面可在高風險人群牙種植修復過程中進行精準靶向干預，提高牙種植成功率[47]。
目前針對牙種植失敗相關遺傳因素的研究仍局限于對一些參與骨代謝的基因進行關聯分析，研究發現IL1B[48]和MMP1[49]等基因與牙種植體失敗相關。為能更全面地發現與牙種植失敗相關的基因多態性，GWAS、外顯子測序等高通量研究技術將是有力的工具。此外，還需建立更多的動物模型研究，對候選基因進行功能驗證，并探究其分子機制。
1.6 其他
目前關于兒童口腔疾病發生、發展的分子機制研究相對較少。兒童早期齲（early childhood caries，ECC）定義為71月齡以下兒童發生的乳牙齲損。ECC病因與其他類型齲病有一致性，但亦存在一些特有的風險因素[50]，如產婦口腔健康情況以及生活習慣（糖、果汁攝入等）。遺傳因素也是ECC病因的重要組成部分，Bagherian等[51]發現ECC患兒基因組HLA-DRB1等位基因頻率顯著高于無齲組兒童。基于現有研究對ECC經行風險評估與早期預防仍具有局限性，需要更廣泛而深入的研究。
牙釉質發育不全（amelogenesis imperfecta，AI）是一系列影響釉質形成或礦化過程的遺傳性疾病，具有多種表型以及遺傳異質性。迄今已經發現數十種基因異常與非綜合征型先天性AI發生相關，包括AMELX、ENAM、AMBN及MMP20等[52-53]。進一步以不同表型AI為研究對象，利用組學研究手段發現更多的與疾病發生相關基因突變，通過機制研究探索其發病的分子生物學機理，可為AI的基因診斷與基因治療奠定基礎。
另外，上述一些口腔疾病（如CLP、錯畸形等）的“精準預防”與“精準診治”與兒童口腔醫學范疇有明顯重疊。兒童口腔醫學的特點決定其應當承擔個體早期信息采集工作，推動口腔精準醫學相關研究與臨床進展。
2 實現口腔精準醫學的挑戰
2.1 構建口腔疾病知識新網絡
現有口腔疾病定義與分類存在局限性，即主要基于疾病的臨床表現及組織病理學改變，但一些臨床指標及病理學指標的判讀具有主觀性，導致一些疾病的診斷不夠精確。以表型為依據的疾病分類方式對一些在分子機制上不同而表型相似的疾病無法精確區分，導致采取同一種治療方法針對不同患者取得的療效差異顯著。另外，某些疾病的臨床表現、組織病理學表現具有滯后性，傳統方法往往只有在疾病已造成嚴重損害時才能進行相應診療。口腔精準醫學要求針對口腔疾病發生的分子機制進行深入研究，對口腔疾病進行新的分子生物學定義或分類，從而形成口腔疾病知識新網絡[1]。口腔精準醫學所構建的口腔疾病知識新網絡應具有系統性、準確性、個體化及前瞻性，并以實現口腔疾病椅旁診療與口腔衛生宣教為主要目標。具體需實現對當前已獲得及后續將要獲得的高通量組學研究（基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組）海量數據和患者臨床信息的結構化存儲和數據管理，實現臨床采樣、樣本分析、患者臨床信息、牙醫診療方案等優秀步驟的高效整合；開發數據庫快速檢索和智能化數據挖掘工具，進行多角度樣本對比與聚類，挖掘分子遺傳信息與患者臨床表現及檢測報告的相關性，通過各種交互式、可視化、圖形化操作界面，最終自動生成口腔精準醫學診斷報告與治療方案，服務于牙醫和患者。
筆者所在研究團隊在長期從事口腔內科學相關基礎與應用基礎研究上，正在著手建立口腔菌群臨床助診系統。該系統的建立將實現椅旁采集個體口腔菌群樣本，應用高通量測序技術獲得菌種組成等數據，匹配宿主臨床信息，實現海量測序數據與患者口腔健康狀態的結構化存儲和數據管理；圍繞顯微成像與宏基因組學兩類數據，通過智能化的數據挖掘，自動生成口腔微生物群落臨床助診系統檢測報告，并根據牙醫和患者需求，通過電腦、iPAD和智能手機等新一代醫患溝通工具，探索和示范新一代移動遠程口腔醫療系統，對口腔感染性疾病進行“精準預防”及“精準診斷”。
2.2 組建口腔生物樣本庫
精準醫學建立在大規模人群組學研究基礎上，依賴于高質量、大數量的生物樣本，包括人體血液、尿液、病變組織及微生物群落等。因此，建立具有完整臨床信息的高質量生物樣本庫是21世紀個體化精準醫療的關鍵[54]。
生物樣本庫要求采集范圍廣，即要求納入的個體數量多，又要求采集的樣本種類多。例如丹麥國家生物樣本庫，含有1 500萬份生物樣本，包括血漿、血清、DNA等樣本，全國每天新增入庫的樣本約有1 000多份[54]。口腔精準醫學生物樣本庫不但包括血液、組織、DNA等生物學樣本，還應包括口腔菌斑、唾液等樣本。
生物樣本庫的建立還需配套的管理與安全維護工具：首先，樣本庫應當實時動態更新，以確保基于生物學樣本的研究能準確揭示疾病動態變化的分子機理；其次，用于組學研究的生物樣本需在較長時間內維持高質量，一些易降解破壞的DNA、RNA樣本需要科學的保存；另外，在生物樣本庫的建立過程中還需加強對與之配套的信息化管理數據庫的安全維護，特別注意在各生物樣本庫數據共享過程中針對涉及個人遺傳信息方面的隱私保護。
隨著“十二五”國家科技計劃的推進，我國的生物樣本庫建設取得了蓬勃發展，其中臨床疾病樣本庫和流行病研究人群對列樣本庫備受關注。筆者課題組在“十二五”國家科技支撐計劃項目支持下，充分利用依托單位四川大學華西口腔醫院巨大的臨床患者資源，建立了口腔臨床樣本采集規范，包括嚴格的納入排除標準、樣品采樣（唾液、軟組織、菌斑）、標記和轉送、樣品處理、鑒定、分類、保存標準。在該系列流程的規范下，四川大學口腔疾病研究國家重點實驗室已建立了我國人口腔微生物組資源庫。在口腔生物樣本庫的建設過程中，國際同行在臨床資源采集與安全管理方面有哪些可借鑒的經驗，國內多中心聯合樣本庫建設現狀、遇到問題和困難，如何提高國內口腔生物樣本庫樣本的數量與質量，加強生物樣本實體庫與信息庫的安全管理，加速建設緊密圍繞口腔臨床重大疾病的生物樣本庫進而為口腔精準醫療提供有力的支持，是我們將長期面臨的一系列的實際問題。
3 結語
精準醫學模式的提出集合了諸多現代醫學科技發展的知識與技術體系，體現了現代醫學理念“簡單到復雜，復雜到精準”的發展趨勢，也代表了臨床實踐發展的方向。盡管現階段美國的精準醫學計劃主要旨在實現腫瘤的精準醫療，但在這場圍繞精準醫學開展的未來醫學格局的競爭中，應立足國情，明確自身優勢，從腫瘤和非腫瘤疾病兩方面入手，加速利用我國巨大的患者資源轉化為促進臨床診療技術進步的戰略資源。與傳統口腔醫學模式相比，口腔精準醫學旨在把人們對口腔疾病機制的認識與生物大數據和信息科學整合交叉，精確進行疾病分類及診斷，為疾病患者提供更具針對性和有效性的防療措施，既有生物大數據的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實時檢測先進性。有理由相信，口腔精準醫學將帶來一場新的醫療革命，并將深刻影響未來醫療模式。在口腔精準醫學臨床研究方面，中國與美國處于同一起跑線，亟需國家大力投入與布局，整體提升我國口腔精準醫療水平及其轉化應用領域的優秀競爭力，為國家科學技術的發展、全面實現科學技術總體規劃目標和造福人類做出更有力的推動和重大的貢獻。
大家恐怕都有這樣的體驗，某一種病用同一種藥治療，對這個患者療效很好，但對另一個患者卻效果很差，這說明每個人本身的體質等方面與他人是有不同的。最簡單的如男性與女性不同，老年人與中年人不同等。中醫主要把感冒分為風熱與風寒兩型，一定要用不同的方藥治療，否則療效差甚至加重，這就是辨證論治，以后發展為同病異證，同證異病。不過幾千年前的辨證用的是四診（望、聞、問、切），是比較粗淺的。以后發展了影像學、檢驗醫學等，檢查得更詳細了，如今更發展了分子診斷，可以檢測每個人的基因情況。發現某些腫瘤基因改變，因而發明了針對這基因的靶向治療，提高了藥物療效。所以提出了“個體化醫療”，認為每個患者的治療應該因人而異，實施個體化、差異化的治療和預防方案。
從個體化醫療到精準醫學
隨著醫學科學和基因組學、代謝組學等的發展，感到以上這些還不夠，于是2011年11月美國醫學院提出了“邁向精準醫學”的報告，闡述了精準醫學的概念。就是在疾病新分類基礎上循病施治，創建適用于生物醫學研究和疾病新分類的知識網絡，使患者得到最合理的治療。實際上，精準醫學是根據患者不同的基因型、代謝狀態、生活方式（包括膳食、運動、吸煙等）、心理精神情況及環境，制定出最合理的治療及預防方案。
此時已經發現了某些肺癌的基因突變而創造出一些靶向性的治療藥物，而提高了療效。對某些攜帶BCR-ABL融合基因的慢性髓性白血病患者發明了伊馬替尼治療。對某些胃腸道基質性腫瘤發明了拉美替尼治療等。這些發明使原來的不治之癥有了希望。
2013年發生一件事更使V大群眾震驚。美國著名影星安吉麗娜?朱莉外表健康，但因其母親46歲就患卵巢癌，后又患乳腺癌，于56歲去世，其他親戚也有類似情況，故去做了基因測序，發現了BRCA-1基因有突變。一般美國婦女乳腺癌的患病率為12%，有此突變者診斷為罕見的單基因遺傳病――遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征，此病的乳腺癌患病率達87%。故她決定作了雙側乳腺預防性切除，保留了皮膚，幾個月后用假體充填，使外觀正常，以后她又切除了卵巢。她患乳腺癌的風險由87%降到5%。她自己寫文章給《紐約時報》，傳至全球，影響很大，使美國婦女做基因測序者增加了2～3倍。這雖然不是一個精準治療的例子，但對于預防醫學是一個新課題。
精準醫學：醫學發展的必然
這些醫學上的進展使美國總統奧巴馬于2015年1月的新年國情咨文中宣布啟動“精準醫學計劃”，撥款2.15億美元，交美國國立衛生研究院牽頭，以加速精準醫學的研究。計劃分為兩部分，首先是癌癥臨床試驗研究，主要方向為癌癥的靶向治療。以后是全美國的大型人群隊列研究，預期征集100萬美國人的各種資料，進行長期前瞻性隨訪研究。包括各種疾病如糖尿病、心血管病及上述的罕見病等。這遠期計劃十分巨大，預計要許多年才能完成。此計劃于2016年正式行動，已有些結果。如根據BRAF、EGFR及ALK基因的有關突變來把黑色素瘤及肺癌進行分型。正在對此研制靶向藥物。
我國科技部于2016年3月8日了國家重點研發計劃“精準醫學研究”等重點專項的指南，提出以我國常見高發、危害重大的疾病及若干相對較多的罕見病為切入點，構建百萬人的自然人群健康隊列及重大疾病隊列，建立大數據共享平臺等。如此大的計劃恐怕要相當長時間才能有結果。
我們要明確，雖然以上舉的例子大多與基因有關，但精準醫學決不僅僅是基因組學的研究，還應該包括目前已知的全身健康監測指標、性別、種族、環境、生活方式、生物學，以及心理、精神狀態等。尤其要重視這些內容之間的相互影響及關系，因此是十分復雜的。
精準醫學的研究與基因組學、代謝組學、微生物組學、蛋白組學等的發展分不開，而且要動用大數據分析。當然，在收集這上百萬人的大數據時，還必須考慮個人隱私的保密、倫理和道德等問題，要加以解決。
之所以要提出精準醫學，就是因為目前的醫學還有不精準的地方，中醫和現代醫學都是如此。上述的個體化醫療，大致上可與精準醫學通用，都要求對每個患者量身定制各種治療方案，問題是醫師“量”得完整不完整，準確不準確。
我們目前的醫療上不精準的地方很多，一般的誤診不少，如以精準醫學的角度來看就更多。對同一種病，所用藥物各個醫師往往不同，效果也有差異，各種檢查也有假陽性和假陰性。國外認為乳房X線檢查及前列腺特異抗原測定假陽性很多，所以有人提出男性體格檢查時不測前列腺特異抗原，如此等等。對于我們醫師來說，應該有職業道德，應該盡我們所能，向精準醫學發展，認真檢查患者，多做思考分析。即使在目前不精準的醫學中，盡量多精準一些，以有利于患者。另外希望國內外的精準醫學研究能夠加速，多出成果以造福患者。
