骨質(zhì)疏松癥診療新進(jìn)展

開(kāi)篇：寫(xiě)作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇骨質(zhì)疏松癥診療新進(jìn)展，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過(guò)程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。

第1篇

關(guān)鍵詞：婦科惡性腫瘤；化療；骨質(zhì)疏松

婦科惡性腫瘤近10年來(lái)發(fā)病率和病死率呈顯著增高且出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌仍然是威脅女性健康三大婦科惡性腫瘤[1]?；熓菋D科惡性腫瘤術(shù)前術(shù)后使用最廣泛的治療手段，但其對(duì)骨質(zhì)的影響常被人們忽視。嚴(yán)重者引起骨折將大大降低患者的生存質(zhì)量。

骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的全身代謝性骨病，主要為包括細(xì)胞因子以及信號(hào)分子共同參與的，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成失衡。骨質(zhì)疏松是婦科惡性腫瘤化療患者的一項(xiàng)長(zhǎng)期并發(fā)癥，常發(fā)生在股骨頸、腰椎等部位，一般不會(huì)急性發(fā)生，有時(shí)甚至癥狀不 明顯，直至骨折發(fā)生。化療藥物引起各種不良反應(yīng)降低女性患者的生活質(zhì)量。隨著現(xiàn)代手術(shù)及藥物治療的發(fā)展，婦科惡性腫瘤患者生存期不斷延長(zhǎng)，手術(shù)及輔助治療后的生存質(zhì)量越來(lái)越受到人們的關(guān)注。因此，化療后引起女性患者骨質(zhì)疏松的機(jī)制和原因也受到人們的重視。

1化療藥物對(duì)性腺功能的影響引起骨密度減少

化療藥物作用于卵泡細(xì)胞及卵巢組織，使卵巢功能受損，甚至誘發(fā)卵巢早衰，雌激素水平下降，引起快速骨質(zhì)流失[2]，骨礦物質(zhì)密度大幅下降，造成骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。一項(xiàng)10年的隨訪研究中表明[3]，75%患者使用化療藥物1年后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，5年后發(fā)展為閉經(jīng)，10年后化療誘導(dǎo)卵巢功能失調(diào)，患者腰椎骨量明顯減少。婦科惡性腫瘤日趨年輕，化療藥物對(duì)女性的性腺影響引起骨質(zhì)疏松，將長(zhǎng)期影響其生存質(zhì)量。

1.1化療藥物對(duì)卵巢功能影響的機(jī)制

1.1.1通過(guò)對(duì)卵巢的直接毒性作用影響卵巢的功能 化療藥物對(duì)卵巢損害的嚴(yán)重程度可分為三類[4]：①損害較大：烷化劑如氮芥、 環(huán)磷酰胺等。這類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)卵巢的毒性不僅影響卵泡的成熟，還能消耗原始卵泡的儲(chǔ)備[5]。②對(duì)卵巢損害作用較小：抗代謝藥如5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤等，這些屬于細(xì)胞周期特異性藥物，一般作用于分化增殖期的細(xì)胞，而卵巢中多數(shù)原始卵泡處于靜止期，所以很少此起卵巢損害。③對(duì)卵巢損害作用尚不明確的藥物：如長(zhǎng)春新堿、阿霉素，順鉑、博菜霉素等。

1.1.2通過(guò)抑制顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)和分泌，引起卵巢早衰 顆粒細(xì)胞提供給卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程所需要的營(yíng)養(yǎng)和支持，并調(diào)節(jié)性腺激素對(duì)卵母細(xì)胞的作用，使用化療藥物后可抑制顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)，破壞卵母細(xì)胞成熟的微環(huán)境，抑制卵泡細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及成熟，使卵泡刺激素、黃體生成素升高而雌激素水平下降，引起卵巢早衰[6]。

1.1.3通過(guò)化療藥物誘導(dǎo)卵母細(xì)胞或顆粒細(xì)胞凋亡影響卵巢功能 化療藥物可誘導(dǎo)卵細(xì)胞凋亡，一些研究表明化療藥物通過(guò)神經(jīng)鞘磷脂信號(hào)途徑[7]，使第二信使神經(jīng)酰胺合成增加，激活caspases蛋白酶誘導(dǎo)卵母細(xì)胞凋亡。而卵母細(xì)胞的凋亡僅僅是卵泡閉鎖的開(kāi)始，卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡才是卵泡退化的根本原因[6]，Bc1-2家族與卵巢顆粒細(xì)胞凋亡密切關(guān)系。鉑類藥物對(duì)顆粒細(xì)胞有抑制作用外還可以誘導(dǎo)其凋亡[8]。

1.1.4自身免疫反應(yīng) 化療后部分卵巢組織發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)卵巢炎的改變[9]。隨著淋巴細(xì)胞不斷地浸潤(rùn)卵巢組織，破壞顆粒細(xì)胞，引起卵巢早衰。

1.2雌激素水平下降引起骨質(zhì)疏松

1.2.1雌激素對(duì)骨代謝的直接作用 雌激素可通過(guò)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的雌激素受體（ER）限制骨轉(zhuǎn)換，但雌激素缺乏時(shí)，這種限制受到抑制而增加骨轉(zhuǎn)化，破壞成骨形成和破骨吸收的平衡。此外，雌激素可下調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）mRNA表達(dá)，TRAIL又與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，雌激素還可能通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)[10]。

1.2.2雌激素對(duì)骨代謝的間接作用 雌激素對(duì)骨代謝的影響可通過(guò)作用于細(xì)胞因子以及信號(hào)傳導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)。雌激素可抑制由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF等骨吸收刺激因子（圖1），降低成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中IL-6基因和TNF基因表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞前體增殖分化發(fā)育成成熟破骨細(xì)胞[11]。IL-6和TNF是雌激素缺乏的早期作為旁分泌因素促進(jìn)破骨細(xì)胞生成的重要細(xì)胞因子，與藥物性閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松有密切的關(guān)系。并且雌激素作用于成骨細(xì)胞上ER-，刺激人成骨細(xì)胞OPG基因的表達(dá)及蛋白的產(chǎn)生[12]。OPG為骨保護(hù)因子，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制ODF/OPGL與RANK的結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的成生和功能（如圖2）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)OPG可刺激正常鼠骨總體積及密度增加和改善去卵巢鼠的骨質(zhì)丟失，而在體外實(shí)驗(yàn)中OPG抑制破骨細(xì)胞的形成[13]。因此化療引起卵巢早衰導(dǎo)致雌激素的缺乏可引起骨質(zhì)疏松。

2化療藥物對(duì)骨密度的直接影響

婦科惡性腫瘤切除卵巢后，可出現(xiàn)骨密度減少，實(shí)驗(yàn)表明卵巢切除手術(shù)后使用抗癌藥物，使原有骨質(zhì)丟失程度進(jìn)一步加劇，表明化療藥物對(duì)骨質(zhì)有直接的作用[14]，可直接破壞骨質(zhì)、影響I型膠原形成使骨形成障礙而骨吸收增加[15]。同時(shí)化療藥物抑制核酸和蛋白質(zhì)的生成[15]，破壞成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的平衡，導(dǎo)致骨密度減少。如氨甲蝶呤（MTX）直接損害骨骼細(xì)胞及前體，改變骨髓微環(huán)境，降低前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖分化，影響骨基質(zhì)礦化和骨細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，MTX抑制骨骼生長(zhǎng)[16]。近年來(lái)紫杉醇聯(lián)合鉑類作為婦科惡性腫瘤的一線應(yīng)用，二者聯(lián)合化療可影響到卵巢功能，順鉑則使骨吸收和骨形成均增加，但骨吸收大于骨形成[14]，引起骨質(zhì)丟失。化療藥物與激素減少一樣，骨質(zhì)代謝均可以成為高轉(zhuǎn)化型引起骨質(zhì)減少。

3化療藥物對(duì)其它方面的損害引起骨量丟失

化療藥物對(duì)全身器官都有損傷。其中對(duì)肝腎的影響也可引起骨質(zhì)代謝異常?；熕帗p害肝腎，使維生素D3無(wú)法羥化，影響了1，25（OH）2D3生成，從而影響其對(duì)骨形成和骨吸收的代謝調(diào)節(jié)[17]；化療藥物對(duì)肝腎的損害可引起肝源性或腎源性糖尿病，當(dāng)機(jī)體處于高血糖狀態(tài)下，影響成骨細(xì)胞分泌骨鈣素，使骨礦化速率降低，同時(shí)影響I型膠原形成，阻礙骨的形成?；熕幬镆鹞改c道反應(yīng)，出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹瀉等反應(yīng)，導(dǎo)致鈣、蛋白質(zhì)等攝入減少、流失增加，直接影響鈣和維生素D3的吸收，引起骨密度減少?；熕幬飳?duì)骨髓抑制作用，影響骨髓微環(huán)境，降低骨髓基質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，使骨生成減少。

綜上所述，激素依賴性婦科惡性腫瘤患者，在切除卵巢后使用化療藥物后，使原有骨質(zhì)減少進(jìn)一步惡化，這充分說(shuō)明了化療藥物對(duì)骨質(zhì)的影響不僅是因?yàn)閾p傷性腺引起雌激素水平下降造成骨量減少，化療藥物對(duì)骨組織的直接毒性作用也不容忽視。對(duì)婦科惡性腫瘤患者使用化療藥物對(duì)骨代謝影響引起骨質(zhì)疏松應(yīng)受到人們的重視。

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