時(shí)間：2023-05-29 17:45:26
開(kāi)篇：寫(xiě)作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過(guò)程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
【摘 要】目的：分析超聲檢查妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的征像方法：通過(guò)超聲檢查了解妊娠婦女懷孕是否正常。對(duì)子宮異常增大與停經(jīng)月份不符，陰道不規(guī)則流血或流出物中出現(xiàn)水泡狀臨床疑似葡萄胎等滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的孕婦通過(guò)超聲檢查進(jìn)行初步確診，為臨床醫(yī)生處理提供依據(jù)，以早期終止妊娠，保護(hù)母體安全。結(jié)果：超聲檢查是一種安全、可靠、簡(jiǎn)便的診斷方法，它可顯示妊娠子宮內(nèi)部回聲特征，以確定宮腔內(nèi)是否有胚胎或胎兒回聲，初步診斷各種滋養(yǎng)細(xì)胞的類型，如葡萄胎（完全性或部分性）、是否侵入肌層，結(jié)合病理學(xué)檢查，是否轉(zhuǎn)為惡性葡萄胎或絨毛膜細(xì)胞癌。結(jié)論：診斷為滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的孕婦可及早終止妊娠，結(jié)合病理學(xué)檢查，并動(dòng)態(tài)追蹤觀察是否可轉(zhuǎn)為侵蝕性葡萄胎或絨毛膜癌，為臨床醫(yī)生及時(shí)正確的處理提供依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：超聲檢查 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病起源于胎盤(pán)絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞，由滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增生或惡變而來(lái)。臨床上一般分為葡萄胎，侵蝕性葡萄胎，絨毛膜細(xì)胞癌三種，三者之間常可由葡萄胎進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎或絨毛膜癌的可能。由于其疾病的轉(zhuǎn)歸和治療不同，所以作為該類疾病的首選檢查方法，如何提高超聲診斷符合率就顯得尤為重要。如診斷處理不當(dāng)，即有可能延誤病情。超聲檢查是一項(xiàng)有效、安全、簡(jiǎn)便的檢查方法。本文收集我衛(wèi)生院收住的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病27例，有較完整的隨訪資料，通過(guò)超聲圖像、病理學(xué)檢查與臨床診斷做對(duì)比，作一回顧性分析，探討分析其誤診的原因。（1）滋養(yǎng)細(xì)胞疾病超聲價(jià)值診斷法來(lái)減少誤診。（2）熟練掌握妊娠子宮尤其是與停經(jīng)月份不符的子宮探查技巧。（3）耐心細(xì)致詢問(wèn)病史，結(jié)合臨床資料拓寬診斷思路，多與臨床醫(yī)生溝通，切忌單憑聲像圖而武斷下結(jié)論。（4）做好超聲動(dòng)態(tài)隨訪工作，對(duì)此類疾病的轉(zhuǎn)歸提供一定的超聲影像資料，有利于提高診斷技術(shù)，減少漏誤診。總之，超聲檢查對(duì)于滋養(yǎng)細(xì)胞疾病檢出率較高，能夠了解妊娠異常子宮的大小、輪廓、內(nèi)部回聲等特點(diǎn)，但對(duì)疾病的良惡性的區(qū)別及惡性分型的判斷仍存在一定的困難，需要我們進(jìn)一部去探討，所以超聲檢查仍然是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的首選篩查方法。
1. 資料與方法
1.1 一般資料
2000年1月至2010年10月在我院進(jìn)行常規(guī)孕期超聲檢查的孕婦3234例，其中與停經(jīng)月份的子宮增大、陰道不規(guī)則流血及住院清宮后病理學(xué)證實(shí)為滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的27例，約占孕期超聲檢查的0.84﹪，其中完全性葡萄胎20例，占患該病人數(shù)的74﹪；其中一例超聲診斷為完全性葡萄胎，宮腔內(nèi)彌漫性分布多個(gè)囊腔疑似葡萄胎且妊娠試驗(yàn)陰性，血尿HCG正常，術(shù)后病檢證實(shí)為子宮肌瘤囊性變性1例，占患病率3.5﹪；超聲探及胚胎或胎兒、胎盤(pán)內(nèi)有小類圓形低回聲水泡狀物及部分性葡萄胎4例，占患該病人數(shù)的14﹪；超聲疑似惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤3例，其中病理證實(shí)為侵蝕性葡萄胎2例，絨毛膜癌1例，占患滋養(yǎng)細(xì)胞疾病孕婦的4﹪。以上病例合并卵巢黃素囊腫18例（3例惡性病人均伴有黃素囊腫），占患該疾病的66.7﹪。27例滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者中初產(chǎn)婦19例，經(jīng)產(chǎn)婦8例，單胎史15例，多胎史12例；年齡在40歲以上的22例，40歲以下的5例。
1.2 儀器：OP-8800二維超聲診斷儀，檢查探頭頻率為3.5MHz。
1.3 方法：經(jīng)腹壁恥骨聯(lián)合上至劍突下連續(xù)進(jìn)行縱、橫、斜、冠等切面的掃查，常規(guī)檢查孕期子宮的大小或?qū)m腔內(nèi)胎兒，孕期滋養(yǎng)細(xì)胞宮腔內(nèi)可出現(xiàn)異常回聲，如可探及宮腔內(nèi)充滿長(zhǎng)形光片，呈雪花樣影，若水泡較大形成大小不等的無(wú)回聲區(qū)，形似“蜂窩狀”，未見(jiàn)正常胚胎或胎兒、羊水、胎盤(pán)，結(jié)合停經(jīng)史及尿檢HCG強(qiáng)陽(yáng)性即超聲提示為完全性葡萄胎；宮腔內(nèi)既探及胚囊或胎兒、胎盤(pán)，又可見(jiàn)胎盤(pán)內(nèi)水泡狀類圓形無(wú)回聲區(qū)超聲提示為部分性葡萄胎；子宮腔內(nèi)探及灶性高回聲或?qū)m腔底部探及邊界不清無(wú)包膜的混合性不均質(zhì)團(tuán)塊、內(nèi)部有高、中、弱混合區(qū)或子宮體積明顯增大，外形飽滿而不規(guī)則，子宮內(nèi)膜消失，整個(gè)宮腔呈彌漫性增高回聲，內(nèi)部伴有不規(guī)則低回聲或無(wú)回聲則高度懷疑惡性葡萄胎或絨癌，超聲提示臨床應(yīng)結(jié)合病理檢查進(jìn)一部確診。27例孕婦中滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中超聲檢查出孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中超聲檢查出雙側(cè)附件區(qū)囊性腫塊，壁薄、內(nèi)部見(jiàn)纖細(xì)的分隔，提示為卵巢黃素囊腫，惡性葡萄胎及絨毛膜癌孕婦均見(jiàn)黃素囊腫。
1.4 超聲檢查資料
1.4.1 確定孕婦絨毛膜疾病的
1.4.1.1 完全性葡萄胎19例
1.4.1.2 部分性葡萄胎4例
1.4.1.3 侵蝕性葡萄胎2例
1HCG的結(jié)構(gòu)生成
HCG是一種糖蛋白激素。HCG分子結(jié)構(gòu)是:兩個(gè)亞基α和β亞基其間通過(guò)11~12個(gè)二硫鍵連接。α亞基和垂體分泌的糖蛋白激素(LH、FSH、TSH)等的α亞基結(jié)構(gòu)相同。而β亞基是HCG獨(dú)有的其所含脯氨酸及糖有特異性,故可產(chǎn)生特異性很高的抗體,使HCG的免疫學(xué)測(cè)定成為可能[1]。分子結(jié)構(gòu)決定基因表達(dá),HCGβ亞基僅有少數(shù)或某些氨基酸的片段和某些激素的β亞基相似,尤其是LH。故HCG和LH有某些相似的生物活性。
HCG是人類在胎盤(pán)中最早發(fā)現(xiàn)的一種激素,研究表明在胚胎第二周既由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生,在受精第七天即可出現(xiàn)在母血中,妊娠9~11周達(dá)高峰,妊娠3個(gè)月后母血及尿中HCG顯著下降近20周達(dá)最低點(diǎn),一般產(chǎn)后四天從血中消失[2]。滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病:滋養(yǎng)層細(xì)胞增生活躍.故HCG分泌量大,血,尿,中均可測(cè)出高值,
2HCG的測(cè)定
關(guān)于HCG的測(cè)定方法很多,經(jīng)歷了生物測(cè)定法:如尿蟾蜍實(shí)驗(yàn)濃縮法免疫妊娠實(shí)驗(yàn)法:如羊紅細(xì)胞凝集抑制試驗(yàn)。進(jìn)一步血清免疫測(cè)定法。近年來(lái)主要為免疫測(cè)定法:包括放射免疫測(cè)定法,免疫放射測(cè)定法和非放射性核素測(cè)定法[3]。免疫測(cè)定法主要是測(cè)定HCG分子家族中所有具有β亞基單位的免疫原性的形成:如β-HCG,β核心片段等,應(yīng)用的是HCGβ亞單位的多克隆抗體。隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的提高,自動(dòng)化和超速梯度離心技術(shù)的普及,現(xiàn)用單克隆抗體進(jìn)行免疫熒光標(biāo)記的分光光度測(cè)定法已逐漸取代放射免疫測(cè)定法。這一方法的改進(jìn)使測(cè)定的靈敏度得到提高,而且進(jìn)一步提高了檢測(cè)的特異性,更有利于臨床【4】。
3HCG的功能
HCG具有FSH和LH得功能,維持月經(jīng)黃體的壽命,使月經(jīng)黃體增大成為妊娠黃體;促進(jìn)雄激素芳香化轉(zhuǎn)化為雌激素,同時(shí)刺激孕酮形成;抑制植物凝結(jié)素對(duì)淋巴細(xì)胞的刺激作用;HCG可吸附于滋養(yǎng)細(xì)胞表面,以免胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞被母體淋巴細(xì)胞攻擊;刺激胎兒分泌睪酮,促進(jìn)男性性分化;能與母體甲狀腺細(xì)胞TSH受體結(jié)合,刺激甲狀腺活性。
4HCG的臨床應(yīng)用
1.診斷妊娠:研究表明受精第七天HCG既可出現(xiàn)在母血中,兩至三倍增一次,九到十一周達(dá)高峰,在此期間,檢測(cè)血、尿、HCG結(jié)合臨床表現(xiàn)、B超可診斷妊娠。
2.流產(chǎn):持續(xù)測(cè)定HCG結(jié)合B超判斷流產(chǎn)的可能結(jié)局指導(dǎo)臨床,血清免疫測(cè)定法HCG在1000~2000miu/ml時(shí):陰道超聲可以發(fā)現(xiàn)妊娠囊。已確診宮內(nèi)妊娠,監(jiān)測(cè)HCG持續(xù)下降或持平,在妊娠9~11周以前,流產(chǎn)幾率高達(dá)12%,B超提示宮內(nèi)妊娠囊直徑大約13毫米,未見(jiàn)卵黃囊,或平均直徑大于17毫米未見(jiàn)胚胎,預(yù)示流產(chǎn)不可避免【5】。這有助于臨床采取措施。完全流產(chǎn)后15天血、尿、HCG均為陰性,若有升高則為異常,需要進(jìn)一步診治。
3.宮外孕:持續(xù)測(cè)定HCG協(xié)助宮外孕的診治。HCG在1000~2000miu/ml及以上時(shí)倍增時(shí)間3~8天,結(jié)合陰道超聲,宮內(nèi)無(wú)妊娠囊的情況可基本診斷宮外孕。在宮外孕保守治療中既保守性手術(shù)后持續(xù)測(cè)定HCG下降趨勢(shì)可判斷療效指導(dǎo)用藥或下一步治療方案。
4.妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病:北京協(xié)和醫(yī)院王小平等發(fā)現(xiàn)F-βhCG在葡萄胎及惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病組明顯高于正常妊娠組,F-βhCG與HCG的比值在正常妊娠、葡萄胎及惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病之間呈上升趨勢(shì),且絨癌患者又高于侵蝕性葡萄胎患者,因此認(rèn)為F-βhCG/hCG的比值有助于判斷滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病的惡性程度,可為葡萄胎惡變的預(yù)測(cè)與早期診斷以及高危患者的判斷提供依據(jù)【6】。在葡萄胎患者無(wú)論完全性或部分性hCG因滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生活躍值很高。在部分性葡萄胎胎塊排出后患者每月檢測(cè)β-hCG水平直至連續(xù)三周正常,以后應(yīng)每月測(cè)定直至連續(xù)6月正常,胎塊排出后首次hCG正常的平均時(shí)間約為9周【7】。這有助于判斷是殘留葡萄胎或妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤可能(侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤)。值得一提的是,胎盤(pán)部位滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤,其主要由中間型滋養(yǎng)葉細(xì)胞構(gòu)成產(chǎn)生較少量的hCG和人胎盤(pán)生乳素,尤其需要和殘留葡萄胎,流產(chǎn)、足月產(chǎn)后胎盤(pán)殘留相鑒別,不高的hCG,此時(shí)最主要的是刮出物病理檢查。
5特殊類型的hCG
1.錯(cuò)覺(jué)hCG或錯(cuò)覺(jué)絨癌綜合癥:在少數(shù)無(wú)妊娠的,無(wú)滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病史的婦女(1%~3%),血清中可測(cè)到持續(xù)低水平的hCG稱為之。在美國(guó)就有報(bào)道該情況而做了不必要的手術(shù)或化療。協(xié)和醫(yī)院向陽(yáng)研究稱:人體內(nèi)存在異嗜性抗體,是大分子糖蛋白,在血清中可與動(dòng)物抗體結(jié)合,不能分泌到尿中,所以可以查血清和尿hCG及降解產(chǎn)物來(lái)分辨這種錯(cuò)覺(jué),避免不必要的誤診誤治。
2.糖化hCG:研究發(fā)現(xiàn)高糖化hCG是絨癌細(xì)胞分泌的主要hCG,在正常妊娠時(shí),其血清濃度很低,又稱侵蝕性滋養(yǎng)葉細(xì)胞抗源,在妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病中很高,所以糖化hCG測(cè)定可作為鑒別正常或異常妊娠的重要指標(biāo),對(duì)滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病的診斷具有獨(dú)特的參考價(jià)值。
【1】【2】 曹澤毅 中華婦產(chǎn)科學(xué)上冊(cè)人民衛(wèi)生出版社P183~184,
[關(guān)鍵詞] 彩色多普勒超聲； 滋養(yǎng)細(xì)胞疾病； 診斷價(jià)值； 陰道
[中圖分類號(hào)] R445.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1005-0515（2011）-12-350-01
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病包括葡萄胎。侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌等，常見(jiàn)于育齡期婦女，嚴(yán)重威脅患者的健康甚至生命，彩色多普勒超聲能動(dòng)態(tài)觀察子宮病灶大小[1]、血流變化、病變是否復(fù)發(fā)等，對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診斷及治療效果評(píng)級(jí)有重大意義，本文介紹我院應(yīng)用陰道彩色多普勒超聲(TVCDFI)對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者進(jìn)行診斷，現(xiàn)報(bào)告如下。
1 資料和方法
1.1 一般資料 選取我院2008年4月-2011年7月收治的40例滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的臨床資料，患者均經(jīng)手術(shù)或病理確診，年齡在22-43歲之間，平均32.2±5.2歲，其中良性葡萄胎12例，侵襲性葡萄胎18例，絨毛膜細(xì)胞癌10例。患者均有不同程度的陰道不規(guī)則流血或伴血塊及水泡組織，子宮增大明顯大于停經(jīng)月份，血絨毛膜促性腺激素異常增高，無(wú)胎動(dòng)感、無(wú)胎體及胎心。
1.2 方法 儀器采用GELOGIQ-9和ALOKA-a-10彩色多普勒超聲診斷儀，陰道探頭頻率為5.5-7.5MHz，腹部探頭頻率為2-5MHz患者術(shù)前排空膀胱，經(jīng)陰道行彩色多普勒觀察子宮肌層、宮頸、陰道壁及雙側(cè)附件區(qū)情況[2]，后觀察子宮肌層及宮旁病灶部位處血流顯示情況，通過(guò)頻譜多普勒觀察對(duì)血流豐富區(qū)取樣測(cè)定器血流阻力指數(shù)RI，對(duì)子宮增大明顯經(jīng)腹部探頭全面掃查。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，計(jì)量資料以(x±s)表示，均數(shù)和率比較分別采用x2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。P
2 結(jié)果 在本組資料中，彩色多普勒超聲診斷正確34例，占85%，誤診6例，診斷正確率為85.0%。
侵襲性葡萄胎與絨毛膜細(xì)胞癌在聲像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特征性表現(xiàn)，主要依靠病理結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷，其聲像學(xué)可以為局灶型及彌漫性，局灶型：子宮外形不規(guī)則，病變呈海綿狀，內(nèi)可見(jiàn)光團(tuán)及暗區(qū)相間，由肌層突向?qū)m腔或向漿膜外浸潤(rùn)，病灶大小不等[3]，可見(jiàn)多個(gè)病灶并伴有雙側(cè)多房囊腫；彌漫型：子宮增大，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻，宮腔及肌層可見(jiàn)彌漫的多個(gè)大小不等的無(wú)回聲區(qū)域，呈海綿狀及蜂窩狀，宮腔與肌層分界不清。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤主要表現(xiàn)為子宮肌壁血流異常豐富，形成團(tuán)塊狀或彌漫分布的彩色血流灶[4]，病變區(qū)域動(dòng)脈及靜脈均增粗，同時(shí)伴有血竇形成，彩色多普勒超聲結(jié)果為低阻力動(dòng)脈血流頻譜或動(dòng)、靜脈并存，頻譜表現(xiàn)為單峰、下降及上升速度變慢，可見(jiàn)毛刺狀、毛糙狀高低不同的帶狀動(dòng)靜脈瘺頻譜形態(tài)。
3 討論 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤包括、良性葡萄胎、侵襲性葡萄胎、絨癌，臨床診斷主要依靠檢測(cè)葡萄胎清除率或妊娠后血人絨毛膜促性腺激素水平就影像學(xué)檢查轉(zhuǎn)移病灶，組織學(xué)檢查能夠診斷為侵襲性葡萄胎或絨癌的客觀證據(jù)。葡萄胎組織侵入子宮肌層或轉(zhuǎn)移到子宮以外[5]，為侵襲性葡萄胎，絨毛膜細(xì)胞癌是一種高度惡性的腫瘤常繼發(fā)于葡萄胎、流產(chǎn)或足月分娩之后，血β-HCG測(cè)定可作為隨診惡變的指標(biāo)，但是只能定性，不能確定其病灶部位。由于惡性葡萄胎的的療效及絨癌上皮不同，需要進(jìn)行早期明確診斷，在本組資料中，超聲現(xiàn)象除可顯像子宮增大輪廓改變外，主要是內(nèi)部回聲的改變，宮壁病灶呈局限性或者彌漫性低回聲區(qū)域，同時(shí)有不規(guī)則液性暗區(qū)，病理未滋養(yǎng)細(xì)胞瘤對(duì)宮壁的浸潤(rùn)或伴出血、壞死、纖維化。經(jīng)陰道超聲檢查可以不需要充盈膀胱，且探頭頻率高、直觀、無(wú)創(chuàng)傷性[6]，可準(zhǔn)確了解子宮及子宮肌壁的情況，對(duì)周圍的血管觀察能更清晰、能早期診斷、及時(shí)治療。滋養(yǎng)細(xì)胞瘤的正確診斷應(yīng)該結(jié)合病史、HCG監(jiān)測(cè)、影像學(xué)檢查、刮宮等綜合考慮，對(duì)難以診斷的患者不能盲目化療，通過(guò)腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)明確診斷。陰道彩色多普勒超聲能協(xié)助準(zhǔn)確診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
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【摘要】
目的：總結(jié)彩色多普勒超聲診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的應(yīng)用價(jià)值，并進(jìn)行療效觀察。方法：應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷218例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，并進(jìn)行隨訪觀察。隨訪指標(biāo)為血竇大小、血竇阻力指數(shù)、子宮肌壁血流，并結(jié)合血清絨毛膜促性腺激素（β-hCG）。 結(jié)果：218例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中（侵蝕性葡萄胎186例，絨毛膜癌32例）隨訪195例，占病例總數(shù)89%，其中2例侵蝕性葡萄胎轉(zhuǎn)京治療，2例絨癌死亡，其余191例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（絨毛膜癌30例、侵蝕性葡萄胎161例）經(jīng)化療后血竇消失，肌壁血流顯示正常，同時(shí)β-hCG恢復(fù)正常。結(jié)論：彩色多普勒超聲結(jié)合臨床可協(xié)助準(zhǔn)確診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤并進(jìn)行療效觀察。
【關(guān)鍵詞】 彩色多普勒超聲；妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤
AbstractObjective：To review clinical data of gestation trophoblastic tumor cases diagnosed by color Doppler ultrasonography and to follow up the curative effect. Methods: Total 218 patients with gestation trophoblastic tumor were studied by color Doppler and fllowed up. Such fllow-up indexes as the size of blood sinuses，the blood flow resistance index (RI) ， uterine muscular layer blood flow and β-hCG were studied. Results: Of 218 cases of gestation trophoblastic tumour(186 cases of invasive hydatidiform mole and 32 cases of choriocarcinoma)， 195 cases (89％) were followed-up. Excepting that 2 invasive hydatidiform mole had been transferred to Beijing and 2 choriocarcinoma had died after chemotherapy， the blood sinuses of 191 cases (30 choriocarcinoma， 161 invasive hydatidiform mole) disappeared after chemotherapy， the flow resistance index (RI) ， uterine blood muscular layer flow and β-hCG became nomal. Conclusion: Associated with clinic， color Doppler can be used to accurately diagnose gestation trophoblastic tumour and to observe the curative effect.
Key words Color Doppler Ultrasound; Gestation trophoblastic tumor
侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌是來(lái)源于胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，早期診斷、定期復(fù)查及療效評(píng)估方面已成為人們關(guān)注重點(diǎn)[1]。本文總結(jié)應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的價(jià)值，并結(jié)合臨床對(duì)其療效進(jìn)行觀察。
1資料與方法
1.1 臨床資料
1991-2004年在西安交通大學(xué)第二醫(yī)院及第一醫(yī)院就診妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤218例，年齡26.9±8.7歲；其中：侵蝕性葡萄胎186例，絨毛膜癌32例（17例發(fā)生于葡萄胎后，10例發(fā)生于流產(chǎn)后，4例發(fā)生于足月產(chǎn)后，1例發(fā)生于宮外孕后）。臨床分期（FIGO，2000）：侵蝕性葡萄胎Ⅰ135例、Ⅱ20例、Ⅲ30例、Ⅳ1例；絨毛膜癌Ⅰ19例、Ⅱ6例、Ⅲ5例、Ⅳ2例。臨床癥狀：均出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)不調(diào)、腹痛及排液。其中7例侵蝕性葡萄胎、4例絨毛膜癌出現(xiàn)咳嗽或咯血，2例侵蝕性葡萄胎、1例絨毛膜癌出現(xiàn)頭痛昏厥。臨床體征：均表現(xiàn)子宮增大變軟。其中68例侵蝕性葡萄胎和4例絨毛膜癌一側(cè)附件區(qū)捫及囊性包塊，118例侵蝕性葡萄胎和28例絨毛膜癌雙側(cè)附件區(qū)捫及囊性包塊； 20例侵蝕性葡萄胎和1例絨毛膜癌還查及陰道紫蘭色結(jié)節(jié)。
1.2 儀器與方法
使用Acuson 128xp及Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5MHz。患者適度充盈膀胱后經(jīng)腹超聲觀察子宮大小、宮腔回聲、肌壁血流及雙側(cè)卵巢情況；頻譜多普勒測(cè)定血竇阻力指數(shù)(RI)=（收縮期峰值流速-舒張末期流速）/收縮期峰值流速。彩色多普勒超聲隨訪指標(biāo)：子宮大小、血竇、RI。
上述病例刮宮后均結(jié)合臨床癥狀、體征、婦科檢查、β-hCG、彩色多普勒超聲以及部分病例的病檢等綜合判斷進(jìn)行確診。
1.3 隨訪
隨訪時(shí)間為0.5年、1年、2年。隨訪內(nèi)容：彩色多普勒超聲隨訪指標(biāo)為子宮大小、血竇、RI;除此外，還有血清絨毛膜促性腺激素（β-hCG）的檢測(cè)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療前彩色多普勒顯示血竇的RI與隨訪最后一次化療后進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。
2結(jié)果
218例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤均存在大小不一的血竇，其中186例侵蝕性葡萄胎中血竇大小1~2cm 89例、占47.8%，3~4cm 54例、占29.0%，5~6cm 29例、占15.6%，7~8cm 14例、占7.5%；32例絨毛膜癌中血竇大小3~4cm 3例、占6.3%，5~6cm 20例、占62.5%，7~8cm 9例、占28.1%。血竇發(fā)生位置不僅位于肌壁間，也存在于宮旁，血竇為五彩繽紛血流，頻譜包絡(luò)線毛糙，聲音粗糙，舒張期成分增多，RI均小于0.4（圖1）。1例侵蝕性葡萄胎，宮旁有轉(zhuǎn)移，彩色多普勒發(fā)現(xiàn)右側(cè)宮旁血竇：8 cm×6cm，血流異常豐富，五彩繽紛，RI：0.23，血清β－h(huán)CG高達(dá)3 600mIU／mL（圖2）。
218例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤首次超聲均能探及卵巢黃素囊腫，其中68例侵蝕性葡萄胎和4例絨毛膜癌單側(cè)卵巢出現(xiàn)黃素囊腫，118例侵蝕性葡萄胎和28例絨毛膜癌出現(xiàn)雙側(cè)卵巢黃素囊腫。測(cè)值范圍如下：186例侵蝕性葡萄胎中卵巢黃素囊腫大小為5cm 15例、占8.1%，6~7cm 89例、占47.8%，8~9cm 53例、占28.5%，10cm 29例、占15.6%；32例絨毛膜癌中卵巢黃素囊腫大小為6~7cm 9例、占2.8%，8~9cm 20例、62.5%，10cm 3例、占9.4%。
卵巢黃素囊腫聲像圖表現(xiàn)：一側(cè)或雙側(cè)卵巢囊腫，有分隔呈多房（圖3）。
隨訪結(jié)果彩色多普勒隨訪觀察195例（絨癌32例、侵蝕性葡萄胎163例），占89%；其中82例（侵蝕性葡萄胎82例）隨訪半年，52例（絨毛膜癌2例、侵蝕性葡萄胎46例、2例侵蝕性葡萄胎1年后轉(zhuǎn)京治療， 2例絨毛膜癌1年后死亡）隨訪1年，61例（絨毛膜癌28例、侵蝕性葡萄胎33例）隨訪2年。
血清絨毛膜促性腺激素（β-hCG）動(dòng)態(tài)觀察：186例侵蝕性葡萄胎、32例絨毛膜癌均不正常，其中67例侵蝕性葡萄胎和12例絨毛膜癌表現(xiàn)為逐漸上升，而119例侵蝕性葡萄胎和20例絨毛膜癌甚至出現(xiàn)大幅度上升。
除2例侵蝕性葡萄胎轉(zhuǎn)京治療、2例絨癌死亡外，191例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（絨毛膜癌30例、侵蝕性葡萄胎161例）首次測(cè)量的肌壁血竇大小經(jīng)化療后逐漸縮小，直至消失，恢復(fù)正常肌壁血流，同時(shí)β-hCG恢復(fù)正常。
隨訪0.5年的82例侵蝕性葡萄胎、隨訪1年的48例（絨毛膜癌2例、侵蝕性葡萄胎46例）、隨訪2年的61例（絨毛膜癌28例、侵蝕性葡萄胎33例）化療前血竇RI與隨訪最后一次化療后該區(qū)的RI進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)顯示兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。表1 彩色多普勒超聲隨訪191例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療前后血竇RI的變化（略）
3 討論
3.1 彩色多普勒超聲對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷價(jià)值
彩色多普勒超聲檢查、血β-HCG檢測(cè)、子宮碘油造影和盆腔動(dòng)脈造影是臨床診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤常用技術(shù)。但血β-HCG檢測(cè)不能判斷子宮受侵犯程度，子宮碘油造影無(wú)法反映肌壁深處病灶，盆腔動(dòng)脈造影價(jià)格又昂貴，而彩色多普勒超聲能克服上述缺點(diǎn)，且無(wú)損傷并能提供豐富血流信息，成為診斷滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤必不可少的工具。彩色多普勒超聲檢查診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的關(guān)鍵是觀察肌壁血竇及血竇內(nèi)RI。除子宮表現(xiàn)外，尚能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)卵巢黃素囊腫，本組218例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤首次超聲均探及卵巢黃素囊腫。
3.2 彩色多普勒超聲對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤隨訪觀察指標(biāo)
彩色多普勒超聲操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)，是隨訪妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤首選工具，同時(shí)也是評(píng)估療效手段之一。隨訪療效的指標(biāo)有三：血竇存在與否及大小變化，血竇內(nèi)阻力指數(shù)改變及子宮肌壁血流變化。血竇為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤侵蝕子宮肌壁、破壞血管，在肌壁間形成的較大的動(dòng)靜脈瘺[2]。彩色多普勒超聲不僅能觀察血竇大小、在肌壁中位置及深度、范圍是否擴(kuò)大、數(shù)目是否增多，還能了解宮旁是否有轉(zhuǎn)移；當(dāng)血竇侵蝕接近子宮漿膜層時(shí)超聲可及時(shí)提示臨床有穿孔可能[3]。本組216例惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病均存在大小不一血竇，血竇發(fā)生位置不僅位于肌壁間，也存在于宮旁。血竇為五彩繽紛血流，應(yīng)用彩超顯示血竇內(nèi)的血流可避免發(fā)生于宮旁的血竇被誤診為卵巢黃素囊腫。本組一例侵蝕性葡萄胎宮旁血竇曾被誤認(rèn)為黃素囊腫，經(jīng)超聲確診，從而免除了手術(shù)的危險(xiǎn)性。
血竇為動(dòng)靜脈瘺頻譜，其RI較低，頻譜特點(diǎn)：在動(dòng)脈頻譜基礎(chǔ)上疊加靜脈頻譜，包絡(luò)線毛糙，聲音粗糙，舒張期成分增多，因而RI減低，此改變是惡性腫瘤彩色多普勒特征之一。本組惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤血竇內(nèi)頻譜具有此特點(diǎn)，RI均小于0.4。
本組189例惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者化療取得療效后，血竇逐漸減小，血竇內(nèi)RI逐漸上升，直至血竇消失，子宮肌壁血流恢復(fù)正常，排列整齊，即弓狀動(dòng)脈、放射動(dòng)脈、螺旋動(dòng)脈走行規(guī)則。故應(yīng)用彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)觀察尚可間接估計(jì)化療藥物及方案是否敏感，有否耐藥可能[4]。
3.3 彩色多普勒超聲與血β-hCG在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤隨訪中的價(jià)值
彩色多普勒超聲能觀察病變范圍，還能提供血流信息，是早期診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及隨訪首選工具。但也有局限性，很多病變存在同圖異病的可能，且與妊娠相關(guān)的疾病都有可能出現(xiàn)低RI，給鑒別診斷帶來(lái)一定的困難。因此，在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的隨訪中，要密切結(jié)合臨床監(jiān)測(cè)的β-hCG。文獻(xiàn)報(bào)道妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤宮壁聲像圖及血流顯示均與血清β-hCG變化呈正相關(guān)[5]，檢測(cè)血清β-hCG有助于判斷療效與預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸[6]。但滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤破壞子宮血管形成血管構(gòu)筑異常可能是長(zhǎng)久存在的，有時(shí)盡管血清β-hCG已正常，但肌層病灶可能持續(xù)存在，因此在實(shí)際工作中會(huì)碰到血清β-hCG已正常，但肌壁血竇仍存在的超聲表現(xiàn)。作者的體會(huì)是：妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療過(guò)程中，任一單方面恢復(fù)正常，即彩色多普勒超聲檢查正常或血β-hCG正常，將被視為治療不徹底，多次復(fù)查直至雙方都恢復(fù)正常，才為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的好轉(zhuǎn)。
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[關(guān)鍵詞] 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；彩色多普勒超聲；人絨毛膜促性腺激素
[中圖分類號(hào)] R737.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-7210（2012）03（a）-0081-02
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組源于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，好發(fā)于生育年齡婦女，根據(jù)其增生程度、有無(wú)絨毛及侵蝕能力，將其分為葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，后3種病變稱為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）[1-3]。只要治療得當(dāng)和及時(shí)，近98%以上的患者可治愈[1]。但是，盡管滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是一種可治愈的腫瘤，仍有部分患者由于診斷的拖延、化療藥物選擇不當(dāng)或化療藥物未足量足療程應(yīng)用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處播散，影響治療效果，使病情進(jìn)一步惡化而死亡。因此，重視滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的早期診斷與治療至關(guān)重要。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2000年1月～2009年12月在我院婦科治療的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者132例，年齡20～52歲。葡萄胎68例，其中部分性葡萄胎3例，均行刮宮術(shù)，由病理診斷證實(shí)；侵蝕性葡萄胎58例，其中 2例為50歲以上婦女，因子宮穿孔急診行全子宮+雙附件切除，另有6例為45歲以上婦女，行全子宮切除后病理證實(shí)；絨癌6例。上述GTN患者中7例合并肺轉(zhuǎn)移，所有GTN患者均給予單藥或雙藥化療，其中3例出現(xiàn)耐藥后使用三藥聯(lián)合化療達(dá)治愈，2例轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行AMA-CO方案化療，未回我院復(fù)診。
1.2 儀器與方法
儀器為美國(guó)通用公司GE超聲診斷儀。
2 結(jié)果
2.1 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病在超聲圖像的表現(xiàn)
2.1.1 完全性葡萄胎典型的超聲圖像子宮明顯大于相應(yīng)孕周，宮腔內(nèi)充滿不均質(zhì)密集狀或短條狀回聲，呈“落雪狀”，水泡較大可形成大小不等的回聲，呈“蜂窩狀”，部分患者可見(jiàn)片狀無(wú)回聲區(qū)或均勻的弱回聲，為出血壞死灶。可伴有一側(cè)或雙側(cè)附件單房或多房囊腫。宮腔內(nèi)異常回聲與子宮壁界限明顯，子宮壁血流顯示正常（圖1）。少數(shù)非典型的葡萄胎表現(xiàn)為子宮無(wú)增大，妊娠囊內(nèi)有不規(guī)則回聲光斑，未見(jiàn)胚胎組織及原始心血管搏動(dòng)或僅表現(xiàn)為空孕囊，易誤診為過(guò)期流產(chǎn)或不全流產(chǎn)。
2.1.2 部分性葡萄胎典型的超聲圖像表現(xiàn)為子宮稍增大或與停經(jīng)月份相符，宮腔內(nèi)可見(jiàn)由水泡狀胎塊引起的超聲圖像改變及胎兒或羊膜腔。
2.1.3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的超聲圖像表現(xiàn)為子宮肌壁血流異常豐富，沿子宮漿膜下呈線狀分布，在雙側(cè)宮角處集中，子宮肌層內(nèi)可見(jiàn)不均勻高回聲區(qū)域或團(tuán)塊，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清且無(wú)包膜。部分病例子宮肌層內(nèi)見(jiàn)大小不等的不規(guī)則液性暗區(qū)，暗區(qū)孤立或相互溝通，形如“沼澤池”，浸潤(rùn)灶范圍廣，無(wú)明顯界限。彩色多普勒血流成像（CDFI）顯示暗區(qū)內(nèi)可見(jiàn)豐富的血流信號(hào)，可形成動(dòng)靜脈瘺，阻力指數(shù)（RI）常＜0.4（圖2）。病灶穿破子宮者宮旁可見(jiàn)浸潤(rùn)性包快，多伴有雙側(cè)黃素囊腫，侵蝕性葡萄胎與絨癌聲像圖無(wú)明顯差別。
2.2 彩色多普勒超聲在早期診斷GTN中的價(jià)值
在本研究中，58例侵蝕性葡萄胎患者中，有17例在我院葡萄胎清宮術(shù)后1～2個(gè)月定期行HCG及彩色多普勒超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮肌層回聲不均，有豐富血流信號(hào)，且血清HCG下降不滿意，年齡均在20～40歲，給予單藥化療，治療期間15例均經(jīng)臨床診斷為侵蝕性葡萄胎，另2例HCG下降良好，作為葡萄胎高危因素行2個(gè)療程預(yù)防性化療后結(jié)束治療。其他47例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者為外院初治，因血清HCG下降不滿意或治療后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)入我院治療。這些患者在治療過(guò)程中隨著血清HCG下降，彩色多普勒超聲形態(tài)表現(xiàn)亦有明顯改變，主要表現(xiàn)在子宮肌層不均質(zhì)的病灶逐漸變小至消失，肌層內(nèi)血流信號(hào)逐漸減少，RI漸升高。但部分患者聲像圖恢復(fù)較血清HCG下降慢，其中3例患者血清HCG降至正常后鞏固治療2～3個(gè)療程后，子宮肌層仍殘留小病灶或肌層回聲欠均勻，血流信號(hào)較豐富，停藥后觀察約2～3個(gè)月聲像圖恢復(fù)正常。黃素囊腫隨血清HCG下降及子宮內(nèi)病灶縮小漸縮小，并逐漸消退。
3 討論
在我國(guó)葡萄胎發(fā)生率約為（7.8/萬(wàn)），大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，但仍有15%~25%的病例可進(jìn)展為GTN[4-5]。至于哪些患者會(huì)在葡萄胎妊娠后發(fā)生GTN，一直是未能解決的問(wèn)題[5]。隨著氟尿嘧啶、更生霉素等對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤敏感的化療藥物應(yīng)用于臨床，GTN 治愈率明顯提高，可達(dá)80%~90%，使其成為人類最早得以治愈的惡性腫瘤之一。Berkowitz等[4]報(bào)道臨床上無(wú)轉(zhuǎn)移低危、有轉(zhuǎn)移低危以及高危患者，對(duì)一線治療的耐藥發(fā)生率分別為10%~20%、30%~50%和20%~30%，初始緩解后的復(fù)發(fā)率分別為2%、4%和13%。而耐藥與復(fù)發(fā)甚至死亡病例也成為該腫瘤尚未解決的難題，臨床工作中由于臨床醫(yī)生處理GTN疾病的經(jīng)驗(yàn)不同，對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者治療過(guò)程中化療藥物的選擇、療程次數(shù)均有明顯的不同，相當(dāng)一部分耐藥與復(fù)發(fā)病例與臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)少有關(guān)，所以治療中除了對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者采取敏感、有效的化療藥物進(jìn)行足量、足療程的治療外，加強(qiáng)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的認(rèn)識(shí)，重視滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的早期診斷與治療，對(duì)預(yù)防耐藥與復(fù)發(fā)也是至關(guān)重要的。
完全性葡萄胎患者除有停經(jīng)史、不規(guī)則陰道出血、子宮異常增大、變軟、明顯升高的血清HCG水平等典型臨床表現(xiàn)外，在超聲圖像上亦有其特殊表現(xiàn)。而部分性葡萄胎除陰道出血外，臨床表現(xiàn)及超聲圖像均不典型，但通過(guò)病史及血清HCG檢查，能做出比較明確的診斷。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤除依據(jù)病史、血清HCG水平及典型臨床表現(xiàn)外，在早期即可出現(xiàn)特殊的超聲圖像，在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的早期治療及化療效果的監(jiān)測(cè)、預(yù)后的判斷上，有著重要的意義。
侵蝕性葡萄胎與絨毛膜癌的診斷主要依靠病理診斷。侵蝕性葡萄胎的鏡下特點(diǎn)：水泡狀組織侵入子宮肌層或血管，可見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)及滋養(yǎng)細(xì)胞增生和分化不良；絨毛膜癌鏡下特點(diǎn)：細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞成片高度增生，排列紊亂，廣泛侵入子宮肌層并破壞血管，而不形成絨毛或水泡狀結(jié)構(gòu)。但臨床上大多數(shù)的病例是依靠臨床診斷，即葡萄胎排空后，①血HCG測(cè)定4次其呈平臺(tái)狀態(tài)（±10% ），并持續(xù)3周或更長(zhǎng)時(shí)間，即1、7、14、21日；②血HCG測(cè)定3次升高（≥10%），并至少持續(xù)2周或更長(zhǎng)時(shí)間，即1、7、14日；③HCG水平持續(xù)異常達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)；④組織病理學(xué)診斷[6]。而在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者中，超聲檢查常可發(fā)現(xiàn)廣泛的肌層內(nèi)腫瘤血管浸潤(rùn)及低阻性血流頻譜，這是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤親血管性的特點(diǎn)。
本組64例GTN患者除去2例因子宮穿孔行急診子宮全切外，其余患者隨治療過(guò)程中HCG的下降，子宮的病變均發(fā)生明顯改變，主要為子宮肌層病灶由大變小，子宮壁血竇逐漸減小，血竇內(nèi)RI逐漸上升，直至血竇消失，子宮壁血流恢復(fù)正常，排列整齊，即弓狀動(dòng)脈、放射動(dòng)脈、螺旋動(dòng)脈走形規(guī)則。而17例在我院葡萄胎清宮術(shù)后9周內(nèi)行彩色多普勒超聲檢查，發(fā)現(xiàn)子宮肌層回聲不均，有豐富血流信號(hào)，盡管HCG下降水平未超過(guò)診斷侵蝕性葡萄胎定義中葡萄胎清宮術(shù)后9周時(shí)間的臨床規(guī)定，以葡萄胎高危因素行預(yù)防性化療干預(yù)，其中15例患者后經(jīng)臨床診斷為侵蝕性葡萄胎，化療療程為4～6個(gè)療程，均為單藥化療，其中2例患者因骨髓抑制反應(yīng)明顯，由氟尿嘧啶單藥化療改為放線菌素-D單藥化療，效果滿意。而另外47例患者，因病變時(shí)間長(zhǎng)，或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、耐藥，化療療程為6～14次，較前者明顯增多，提示超聲對(duì)各種滋養(yǎng)細(xì)胞疾病均有不同程度的診斷價(jià)值。
目前臨床上對(duì)于有下列高危因素：①HCG>100 000 U/L；②子宮明顯大于相應(yīng)孕周；③卵巢黃素化囊腫直徑>6 cm；④年齡大于40歲；⑤重復(fù)葡萄胎患者，實(shí)施預(yù)防性化療。本研究表明，超聲檢查對(duì)GTN患者早期的診斷和治療有著不可忽視的作用，而葡萄胎清宮后超聲檢查提示子宮肌層的異常表現(xiàn)及豐富血流也應(yīng)作為葡萄胎預(yù)防性化療的一個(gè)指征。
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【中圖分類號(hào)】R714 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2013）06-0072-02
子癇前期（preeclampsia，PE）子癇前期是妊娠期特有的疾病，以母體循環(huán)系統(tǒng)廣泛的內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致血管收縮、腎小球損傷、血管通透性增高為主要病理生理基礎(chǔ)，臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、浮腫，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)抽搐、昏迷，甚至母嬰死亡。近年來(lái)很多學(xué)者認(rèn)為，子癇前期的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳易感性，免疫適應(yīng)不良，胎盤(pán)缺氧[1]和氧化應(yīng)激有關(guān)。生殖免疫在發(fā)病機(jī)制中逐漸成為關(guān)注的熱點(diǎn)。非特異性免疫是免疫功能的重要組成部分。單核-巨噬細(xì)胞在非特異性免疫中至關(guān)重要，當(dāng)單核-巨噬細(xì)胞被活化后可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。現(xiàn)將根據(jù)最新國(guó)內(nèi)外研究對(duì)子癇前期的發(fā)生與單核-巨噬細(xì)胞和相關(guān)因子的關(guān)系做進(jìn)一步闡述。
1 單核-巨噬細(xì)胞的來(lái)源和功能
1.1 單核-巨噬細(xì)胞包括骨髓中的前單核細(xì)胞、外周血中的單核細(xì)胞、以及組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞（Mφ）。巨噬細(xì)胞（Mφ）來(lái)源于血液中的單核細(xì)胞，而單核細(xì)胞又來(lái)源于骨髓中的前體細(xì)胞。單核-巨噬細(xì)胞是自體重要的免疫細(xì)胞，具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等重要作用。單核巨噬細(xì)胞是具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，參與免疫，炎性反應(yīng)及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
1.2 CD14，即LPS（Lipopolysacharide）受體，最初是一種存在于人
的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原，由TODD于1981年首次從人單核細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)[2]其生物學(xué)功能主要是識(shí)別、結(jié)合LPS或LPS/LBP復(fù)合物，介導(dǎo)LPS所致的細(xì)胞反應(yīng)，在LPS性炎癥反應(yīng)、內(nèi)毒素休克等病理反應(yīng)中起重要作用。脂多糖抗原CD14幾乎在所有的外周血單核細(xì)胞表面都有表達(dá)，依據(jù)其是否表達(dá)CD16可將其分為CD14+CD16-單核細(xì)胞CD14+CD16+單核細(xì)胞。正常狀態(tài)時(shí)大部分單核細(xì)胞是CD14+CD16-，CD14+CD16+亞群占單核細(xì)胞的比例不到10%，但這一小部分的單核細(xì)胞亞群卻在炎性反應(yīng)中起重要作用[3]。
2 單核-巨噬細(xì)胞在正常妊娠中的變化
妊娠期間，子宮內(nèi)的巨噬細(xì)胞表達(dá)出抗原提呈和殺傷腫瘤細(xì)胞的活化標(biāo)志，有較多的巨噬細(xì)胞表達(dá)組織相容性Ⅱ類抗原（Ia） 。Sacks等認(rèn)為非特異性免疫功能可能是妊娠期間特異性免疫功能降低的一種補(bǔ)償，在調(diào)節(jié)母體與胎兒之間關(guān)系中發(fā)揮重要作用。
3 巨噬細(xì)胞炎性因子與妊娠期高血壓疾病
3.1 TNF-α
腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）是一種多肽類物質(zhì)，相對(duì)分子量為17000，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，屬于介導(dǎo)天然免疫的細(xì)胞因子，與生殖的關(guān)系密切。在妊娠、分娩及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育中均具有重要作用。正常妊娠時(shí)，TNF-α維持在較低水平，調(diào)節(jié)胎盤(pán)組織的正常生長(zhǎng)和功能發(fā)揮，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖和侵襲性生長(zhǎng)，增加子宮胎盤(pán)血供，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。TNF-α是一種主要由被激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的有多種活性的多肽類細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其水平的過(guò)度升高可造成細(xì)胞損傷，與子癇前期的病理過(guò)程相似，是子癇前期發(fā)生的重要細(xì)胞因子[4-6]。Beck-mann，Serin，黃偉梅等〔7-8〕認(rèn)為TNF-α與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生關(guān)系最密切。
3.2 TGF-β
轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β（ transfor-ming growth factor-β，TGF-β）家族至少包括3種形式，人體內(nèi)以TGFβ1為主要形式。機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β。轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、以及導(dǎo)致細(xì)胞凋亡等內(nèi)在的各種信號(hào)的傳遞。TGFβ可以影響滋養(yǎng)層細(xì)胞浸入能力以及胎盤(pán)發(fā)育。從而在妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的發(fā)生可能有關(guān)。
3.3 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）
巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）屬于一種淋巴造血因子， 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）主要是由T淋巴細(xì)胞在抗原或有絲分裂原的刺激下產(chǎn)生的；單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞等也可產(chǎn)生。其受體表達(dá)于循環(huán)的單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞以及胎盤(pán)的滋養(yǎng)層細(xì)胞。妊娠的胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞及子宮蛻膜細(xì)胞可產(chǎn)生M-CSF，M-CSF刺激其靶細(xì)胞釋放前列腺素E、IL-1、IL-6、 IFN -C、腫瘤壞死因子（TNF） -A等細(xì)胞因子。
綜上所述，在子癇前期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中， 巨噬細(xì)胞發(fā)揮著重要的作用 ，但因其分泌及表達(dá)的細(xì)胞因子種類繁多 ，很多潛在機(jī)制尚不清楚。因此 ，需要從分子水平以及信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)真正揭開(kāi)巨噬細(xì)胞在子癇前期發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制 ，從而為妊娠并發(fā)癥的治療開(kāi)辟一條嶄新而有效的途徑。
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1 侵襲功能
EVT 細(xì)胞的侵襲性遷移行為是胎盤(pán)形成、發(fā)育及妊娠順利完成的基本要素。EVT 細(xì)胞首先遷移到母體子宮蛻膜，然后侵入到子宮肌層的螺旋動(dòng)脈壁內(nèi)，并沿著螺旋動(dòng)脈壁進(jìn)行遷移，啟動(dòng)血管重塑的過(guò)程，建立母胎循環(huán)聯(lián)系。細(xì)胞介導(dǎo)的血管重塑由螺旋動(dòng)脈穿過(guò)蛻膜板進(jìn)入母體葉，最終在母胎之間形成一種高流量、低阻力的脈管系統(tǒng)，在胎兒小葉絨毛處進(jìn)行物質(zhì)交換，保證對(duì)胎盤(pán)充足的血液灌注，滿足胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育和對(duì)氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求。
EVT 細(xì)胞的侵襲性遷移功能受到體內(nèi)微環(huán)境的精確調(diào)節(jié)，有多種蛋白酶和黏附分子直接或間接地參與了滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤(rùn)和黏附過(guò)程，這些因子之間可以相互作用，共同參與血管重塑過(guò)程的調(diào)節(jié)，對(duì)妊娠結(jié)果產(chǎn)生重要的影響。
1. 1 金屬基質(zhì)蛋白酶
EVT 細(xì)胞之所以具有強(qiáng)大的侵襲功能，是因?yàn)樗軌蚍置诮饘倩|(zhì)蛋白酶( MMPS) ，其中金屬蛋白酶-2( MMP-2) 和金屬蛋白酶-9( MMP-9) 是妊娠期EVT 細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵酶。EVT 細(xì)胞分泌的這些膠原酶可以降解彈力蛋白、膠原以及層粘連蛋白，從而能夠侵入子宮蛻膜的細(xì)胞外基質(zhì)，整合到肌層螺旋動(dòng)脈壁內(nèi)。現(xiàn)有研究表明，趨化因子-6( CXCL-6) 通過(guò)抑制基質(zhì)MMP-2 活性來(lái)抑制人早孕胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲。
1. 2 激活素A
激活素A 是一種多功能的生長(zhǎng)因子，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細(xì)胞通過(guò)分泌激活素A 來(lái)上調(diào)MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)從而促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮蛻膜浸潤(rùn)，同時(shí)刺激胎盤(pán)激素的產(chǎn)生，對(duì)早期胎盤(pán)形成發(fā)揮重要的作用。
1. 3 解整合素-金屬蛋白酶
解整合素- 金屬蛋白酶( a disintegrin andmetalloproteinase，ADAM) 是一類屬含鋅蛋白酶超家族的跨膜蛋白，定位在滋養(yǎng)層細(xì)胞中。ADAMs 分子作為多功能蛋白，通過(guò)其分子內(nèi)在的催化、細(xì)胞黏附和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而在妊娠系統(tǒng)中發(fā)揮作用，包括參與精卵識(shí)別和融合、組織發(fā)育及細(xì)胞遷移浸潤(rùn)等。適量的ADAMs 對(duì)于妊娠過(guò)程是必要的，但ADAMs 的過(guò)量表達(dá)會(huì)使誘發(fā)人絨毛膜癌，使滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤(rùn)能力下降，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附。上述結(jié)果表明，ADAMs 可能在胎盤(pán)發(fā)生過(guò)程中對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)揮非常重要的調(diào)節(jié)功能。
2 內(nèi)分泌功能
產(chǎn)婦機(jī)體能夠維持妊娠、孕育胎兒依賴于胎盤(pán)強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能。在早期的母胎界面中，胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞按兩種途徑分化: 一是絨毛內(nèi)滋養(yǎng)途徑，包括細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞融合形成合體滋養(yǎng)層; 二是在絨毛外滋養(yǎng)途徑，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞在子宮內(nèi)壁增生，相互接觸并錨定，參與螺旋動(dòng)脈的重構(gòu)。在懷孕的前3 個(gè)月，胎兒胎盤(pán)單位在低氧環(huán)境中發(fā)育，此階段合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌大量活性物質(zhì)，如甾體類激素、神經(jīng)肽類激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等多種生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)在母胎循環(huán)中影響母體的新陳代謝，增加母胎循環(huán)流量的活力，母體通過(guò)局部自分泌或旁分泌的機(jī)理與來(lái)自母胎循環(huán)的信號(hào)調(diào)控來(lái)發(fā)揮其分泌功能。
2. 1 甾體類激素
妊娠最初分泌雌激素和孕激素的組織是黃體，隨著黃體不斷退化，胎盤(pán)逐漸成為內(nèi)分泌的主要組織。孕激素在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為孕酮，人胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞可以從C-19 前身合成雌激素，對(duì)胚泡的發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。
2. 2 調(diào)節(jié)肽
2. 2. 1 促性腺激素釋放激素( gonadotropinreleasinghormone，GnRH) 胎盤(pán)產(chǎn)生的GnRH 與下丘腦產(chǎn)生的GnRH 在化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性上是完全相同的。GnRH 主要分布于胎盤(pán)絨毛的細(xì)胞滋養(yǎng)層中，尚未發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞有分泌GnRH 的功能。研究發(fā)現(xiàn)GnRH 受體基因在胎盤(pán)絨毛的兩層滋養(yǎng)層細(xì)胞中均有表達(dá)，其表達(dá)量的變化與人絨毛膜促性腺激素( hCG)的分泌量相一致，表明GnRH 有營(yíng)養(yǎng)黃體、維持早孕、調(diào)控其他激素分泌的重要功能。
2. 2. 2 hCG hCG 是一類糖蛋白家族，包括促黃體生成素、促甲狀腺激素和卵泡刺激素，有影響胎盤(pán)植入、血管重塑以及營(yíng)養(yǎng)黃體、促進(jìn)黃體分泌孕酮的作用。現(xiàn)有假說(shuō)表明hCG 涉及腫瘤細(xì)胞抗細(xì)胞凋亡的作用，這一作用與激素的結(jié)構(gòu)有關(guān)，正常約37. 5 kDa 分子質(zhì)量的hCG 是由合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生的，而相對(duì)分子質(zhì)量
38. 5 ～ 40 kDa 的hCG 是由某些癌細(xì)胞分泌而來(lái)=，如絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎等，可能是游離-hCG 的增多與滋養(yǎng)層細(xì)胞未發(fā)育成熟相關(guān)。
2. 2. 3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素( corticotropinreleasing factor，CRF) CRF 的mRNA 于妊娠早期的胎盤(pán)中就有所表達(dá)，隨胎齡逐漸增大，CRF 由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌[15]，是胎兒胎盤(pán)循環(huán)強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，對(duì)妊娠期的應(yīng)激信號(hào)起著放大作用。它通過(guò)與前列腺素、催產(chǎn)素、皮質(zhì)激素和雌激素等多種內(nèi)分泌激素的相互作用，形成分娩啟動(dòng)的正反饋環(huán)。
2. 2. 4 神經(jīng)肽-Y( neuropeptide-Y，NPY) NPY 及其受體主要分布于胎盤(pán)絨毛的細(xì)胞滋養(yǎng)層。孕婦通常具有高水平的NPY，其水平在分娩時(shí)發(fā)生明顯的變化，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)中NPY 可能參與調(diào)節(jié)局部血管的收縮和子宮肌的肌緊張調(diào)節(jié)。
2. 2. 5 卵泡抑素( follistatin，F(xiàn)S) 合體滋養(yǎng)層細(xì)胞可以分泌這種含半胱氨酸的單鏈糖基化多肽，它對(duì)胎盤(pán)自主分泌的hCG、孕酮無(wú)明顯調(diào)節(jié)作用，但對(duì)激活素誘導(dǎo)的hCG、孕酮合成有顯著的抑制作用。
2. 3 生長(zhǎng)因子
2. 3. 1 表皮生長(zhǎng)因子( epidermal growth factor，EGF)EGF 是最早被發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子，EGF 及其受體分布在細(xì)胞滋養(yǎng)層和合體滋養(yǎng)層。胎盤(pán)是胎兒與母體之間進(jìn)行物質(zhì)交換的重要器官，胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤(rùn)有助于建立高效的母-胎之間物質(zhì)交換。胎盤(pán)發(fā)展受到多種因素調(diào)節(jié)，這些因素中一個(gè)或者多個(gè)發(fā)生異常就會(huì)影響到胎盤(pán)的功能維持和胎盤(pán)的完整性，EGF 就是其中一個(gè)重要的因子。有研究發(fā)現(xiàn)，EGF對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞能量代謝、激素合成與分泌、侵襲和遷移等多種生物學(xué)行為均存在調(diào)控，妊娠期間母-胎界面EGF 表達(dá)水平的異常可能是造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性遷移不足、胎盤(pán)形成不良、流產(chǎn)等疾病的重要原因。
2. 3. 2 胰島素樣生長(zhǎng)因子( insulin-iike growth factors，IGFs) IGFs 是一類含67 ～ 70 個(gè)氨基酸的單鏈多肽類物質(zhì)，原位雜交實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF-Ⅰ的mRNA 主要在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)， IGF-Ⅱ的mRNA 主要在細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)。IGF-Ⅰ已經(jīng)顯示出刺激EVT 細(xì)胞的遷移和入侵，從而影響胎盤(pán)發(fā)育和胎兒生長(zhǎng)的作用。近年來(lái)，在胎盤(pán)的兩層滋養(yǎng)層細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)了可與IGFs 結(jié)合的特殊結(jié)合蛋白( insulinlikegrowth factor binding proteins， IGFBPs) 。IGFBPs 是一種高度保守的蛋白家族，被視為一種癌胚蛋白，高度表達(dá)于妊娠早期，尤其是具有侵襲植入功能的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，有著穩(wěn)定RNA 和表達(dá)翻譯的重要作用，影響胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤(rùn)和遷移。最近有研究表明妊娠糖尿病母親分娩的巨大兒與IGF-1 表達(dá)的水平呈正相關(guān)。
2. 3. 3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( transforming growth factor，TGF) TGF 主要在細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞上表達(dá)，具有多種生物學(xué)作用，其主要功能是促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化，它是通過(guò)減少hCG 和催乳素的合成與分泌來(lái)抑制胎盤(pán)滋養(yǎng)層的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)它還可以調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞對(duì)母體子宮壁的侵蝕。
2. 3. 4 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)誘向因子1( MNTF1) 在人胎盤(pán)絨毛兩種滋養(yǎng)層細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)MNTF1 及其受體的表達(dá)，且其數(shù)量隨妊娠周齡的增加而增加，MNTFl 可能通過(guò)自分泌和旁分泌的方式對(duì)胎盤(pán)絨毛起局部調(diào)節(jié)作用，并參與調(diào)節(jié)胎盤(pán)激素合成與分泌。
2. 4 細(xì)胞因子
合體滋養(yǎng)層細(xì)胞作為一種胎兒來(lái)源的上皮細(xì)胞構(gòu)成了母-胎界面上獨(dú)特的電容多核表面，即合胞體，有免遭微生物侵襲的獨(dú)特免疫機(jī)制，也是臍血造血微環(huán)境中細(xì)胞因子的重要來(lái)源。
結(jié)合已有的研究成果，滋養(yǎng)層細(xì)胞參與分泌的細(xì)胞因子包括白介素( ILs) 、干擾素( IFNs) 、集落刺激因子( CSF) 、腫瘤壞死因子( TNF-) 等等，近年來(lái)更有越來(lái)越多的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)，他們對(duì)維系臍血造血細(xì)胞的局部微環(huán)境起著極為重要的作用。
2. 4. 1 白介素( interleukins， ILs) 目前已知在胎盤(pán)分布最多的ILs 是IL-1 和IL-6，均分布于絨毛合體滋養(yǎng)層，發(fā)揮重要的免疫作用。IL-6 是一種多功能的細(xì)胞因子，參與防御機(jī)制、造血和癌變，還可以促進(jìn)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞克隆和粒細(xì)胞克隆的產(chǎn)生。已有研究表明IL-6 對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入沒(méi)有影響，但可能有助于滋養(yǎng)層細(xì)胞的成長(zhǎng)和發(fā)育，例如調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌和影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化。同時(shí)也能夠通過(guò)細(xì)胞信號(hào)通路影響單個(gè)EVT 細(xì)胞的遷徙功能。
2. 4. 2 干擾素( interferons， IFNs) IFN-Ⅱ已被證實(shí)在胎盤(pán)和胎兒組織中存在，胎盤(pán)IFNs 水平與滋養(yǎng)層細(xì)胞類型及妊娠周齡有關(guān)，而且IFN 可以促進(jìn)hCG 的表達(dá)，表明其具有促孕作用。
2. 4. 3 集落刺激因子-1( clong stimulate factor，CSF-1)CSF-1 是一類糖蛋白生長(zhǎng)因子，刺激單核巨噬細(xì)胞增殖與分泌。妊娠后子宮內(nèi)CSF-1 水平明顯上升，分娩時(shí)達(dá)到高峰。由子宮產(chǎn)生的CSF-1 可以結(jié)合到胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的CSF-1 受體上，從而對(duì)胎盤(pán)的發(fā)育起重要調(diào)節(jié)作用。
2. 4. 4 免疫球蛋白GFc 段受體( FcR) 熒光化學(xué)組化法已證明胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞表面存在FcRⅡ和FcRⅢ，F(xiàn)cRⅡ主要存在于絨毛間質(zhì)細(xì)胞，F(xiàn)cRⅢ主要分布于滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞。提示胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞具有免疫活化作用。
2. 4. 5 樹(shù)突狀細(xì)胞表面特異性非整聯(lián)蛋白同源物( DC-SIGNR) 在不同孕期的胎盤(pán)組織中均有表達(dá)，主要位于滋養(yǎng)層細(xì)胞膜和Hofbauer 細(xì)胞的胞膜上。DC-SIGNR 能識(shí)別HIV、HCV 等病毒并介導(dǎo)其順式或反式感染。這些病原體大多潛伏期長(zhǎng)，能在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留導(dǎo)致慢性感染。DC-SIGNR 在病原體的慢性感染和免疫逃避中發(fā)揮重要作用，因?yàn)榕cDC-SIGNR 結(jié)合的還包括多種病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)和真菌。因此DCSIGNR與病毒的宮內(nèi)傳播有緊密的聯(lián)系。
早孕期滋養(yǎng)層植入對(duì)母體而言是一種炎性適應(yīng)過(guò)程。滋養(yǎng)層必須維持它的同種異體表型避免成為母體免疫系統(tǒng)的靶標(biāo)。母體免疫系統(tǒng)能識(shí)別和消除病毒，也能耐受遺傳上與自身表型不同的胎兒細(xì)胞，特別是在滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲過(guò)程中，胎盤(pán)滋養(yǎng)層所處的微環(huán)境使很多復(fù)雜且互相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子共同精密調(diào)控植入位點(diǎn)，從而控制滋養(yǎng)層細(xì)胞的入侵及母胎界面的相互交流。其中，白細(xì)胞抗原G( HLA-G) 對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞起到重要的保護(hù)作用。HLA-G 分子主要在人胎盤(pán)組織中轉(zhuǎn)錄，表達(dá)于孕卵著床期植入母體子宮內(nèi)膜的胎盤(pán)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，HLA-G 分子在母胎界面中的分布反映了母體對(duì)同種異體胎兒組織抗原產(chǎn)生免疫耐受的功能。
【關(guān)鍵詞】 妊娠;初期；流產(chǎn);自然；胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ;放射免疫檢測(cè)
胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)(IGFs)由胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-2)、IGF受體(IGFR)、IGF結(jié)合蛋白(IGF-BP)及IGFBP水解酶組成。IGF結(jié)構(gòu)與胰島素相似，它通過(guò)自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用，具有促進(jìn)細(xì)胞繁殖、分化、生長(zhǎng)、代謝等多種生物效應(yīng)［1］。研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(1nsulin-likegrowthfactorlI，IGF-2)顯著促進(jìn)正常胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，具有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)、利于胚胎著床等作用；參與了早期妊娠多個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，是胚胎發(fā)育的重要影響因子［2］。本研究旨在探討胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ與早期自然流產(chǎn)發(fā)生的關(guān)系，為進(jìn)一步探討自然流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制提供新的思路，為自然流產(chǎn)的治療提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 一般資料
1.1.1 流產(chǎn)組 為2006年6月至2010年8月在本院門診就診的25例早期自然流產(chǎn)患者。均排除解剖、內(nèi)分泌、感染等因素妊娠12周內(nèi)，經(jīng)臨床病史、體征、B超檢查確診為難免流產(chǎn)及不全流產(chǎn)；或先兆流產(chǎn)經(jīng)保胎治療后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，臨床診斷為難免流產(chǎn)者。平均年齡(31.40±3.62)歲，平均孕齡(56.00± 6.24)d。
1.1.2 對(duì)照組 同期在本院門診要求行人工流產(chǎn)終止妊娠的23例健康婦女。曾分娩一正常活嬰，本次妊娠無(wú)先兆流產(chǎn)癥狀和體征，B超提示胚胎正常發(fā)育，無(wú)服藥史、感染性疾病及其他內(nèi)科疾病。平均年齡(30.70±2.54)歲，平均孕齡(54.00±8.20)d。兩組孕婦的年齡及孕齡比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
1.2 研究方法
吸宮前10 min抽取肘靜脈血3 ml，置入干燥不抗凝的試管內(nèi)，以3 000 r／min離心15 min，獲取血清置入-70℃冰箱保存，待成批測(cè)定胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ含量。采用放射免疫法檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ的含量。試劑盒由上海麥莎生物科技有限公司提供。試驗(yàn)步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
兩組血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ測(cè)定結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P
2 結(jié)果
流產(chǎn)組血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ含量明顯低于對(duì)照組(P
3 討論
胰島素樣生長(zhǎng)因子是多肽生長(zhǎng)因子，人體幾乎所有組織都能合成［3］。IGF-1是一個(gè)70個(gè)氨基酸小分子多肽的單鏈堿性蛋白。IGF-2則為一個(gè)含67個(gè)氨基酸的單鏈酸性蛋白。在它們的氨基酸序列中二者分子有62 的同源性，單鏈的結(jié)構(gòu)是由3個(gè)一二硫鍵連接而成的。在妊娠早期，滋養(yǎng)層細(xì)胞浸入子宮內(nèi)膜受內(nèi)環(huán)境的嚴(yán)格控制。此時(shí)，孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜、蛻膜、絨毛發(fā)育、胚胎種植的一系列過(guò)程，都是通過(guò)IGF介導(dǎo)的。IGF-2基因是發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性印記基因之一，定位于人1lpl5.5，其在母源等位基因上發(fā)生印記而父源表達(dá)，它是重要的促胚胎生長(zhǎng)因子，可調(diào)節(jié)胚胎及滋養(yǎng)葉的生長(zhǎng)發(fā)育。從妊娠6周起胎盤(pán)產(chǎn)生IGF-1和IGF-2；IGF-1R和IGF-2R同時(shí)也存在于胎盤(pán)和培養(yǎng)后的胎盤(pán)問(wèn)質(zhì)細(xì)胞，表明IGFs通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)胎盤(pán)的生長(zhǎng)。在妊娠早期，IGF-2是細(xì)胞滋養(yǎng)層增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因子，參與胎盤(pán)生長(zhǎng)的機(jī)制，參與胎盤(pán)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)糖原合成，從而影響胎盤(pán)的生長(zhǎng)，通過(guò)對(duì)眙盤(pán)功能的影響而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，絨毛小葉的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及羊膜絨毛層內(nèi)均有IGF-2的表達(dá)，提示IGF-2可由以上細(xì)胞合成并分泌。且IGF-2對(duì)生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)主要在胚胎期，其胚胎期的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胎兒期及出生后。在胚胎著床初期，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞與子宮內(nèi)膜上皮會(huì)有比較密切的接觸，并因此獲得母體血液的營(yíng)養(yǎng)供給，從而形成胎盤(pán)。本研究結(jié)果顯示，早期流產(chǎn)時(shí)IGF-2表達(dá)顯著降低。當(dāng)IGF-2低水平表達(dá)時(shí)，可影響胎盤(pán)的生長(zhǎng)，通過(guò)對(duì)胎盤(pán)功能的影響而影響胚胎及滋養(yǎng)葉的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)使炎性細(xì)胞因子分泌增多，從而導(dǎo)致免疫微環(huán)境的破壞和異常的免疫排斥反應(yīng)，必然導(dǎo)致病理妊娠流產(chǎn)的發(fā)生。胰島素樣生長(zhǎng)因子-2的發(fā)現(xiàn)為人們對(duì)生殖醫(yī)學(xué)的研究開(kāi)辟了新途徑，目前對(duì)它在體內(nèi)復(fù)雜的作用機(jī)制仍為完全明了，或許它可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)自然流產(chǎn)的敏感因子，為進(jìn)一步探索自然流產(chǎn)的發(fā)病原因及治療開(kāi)辟新途徑。
參 考 文 獻(xiàn)
［1］ 肖琳，唐良萏.生長(zhǎng)因子在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及意義.國(guó)外醫(yī)學(xué)(婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè))，2003，30(4)：210-212.
［2］ Chakraborty C， Gleeson LM， McKinnon T， et al. Regulation of human trophoblast migration and invasiveness. Can J Physiol Pharmacol，2002，80(2)：116-124.
【關(guān)鍵詞】 自然流產(chǎn)
［Abstract］The spontaneous abortion arosed by antiphospholipid antibody is a hotspot of research at present.The exact pathogenesy is not completely known now.The treatment of immunosuppressant and anticoagulant therapy to patients with APA abnormal compounding with traditional Chinese medicine therapy can improve the pregnancy outcome obviously.
［Key words］spontaneous abortion; aniphospholipid antibody；treatment
自然流產(chǎn)（spontaneous abortion）是妊娠在28周以前、胎兒體重不足1000 g而非人為的發(fā)生妊娠中斷者，其發(fā)病率占全部妊娠的10％～15％。近年研究顯示，自然流產(chǎn)發(fā)病率遠(yuǎn)高于原先統(tǒng)計(jì)的15%，加之隱性流產(chǎn)（occult abortion）概念的引入，目前比較一致的看法：自然流產(chǎn)的發(fā)病率為50%~60%。導(dǎo)致自然流產(chǎn)的原因很多，主要有遺傳基因缺陷，母體全身性疾病、生殖器官異常、內(nèi)分泌異常、不良習(xí)慣、創(chuàng)傷刺激、免疫功能異常、環(huán)境因素、父親異常等。近年來(lái)，免疫因素的自然流產(chǎn)研究進(jìn)展迅速，其中抗磷脂抗體引起的自然流產(chǎn)是研究的熱點(diǎn)，抗磷脂抗體陽(yáng)性者若不予治療，自然流產(chǎn)率高達(dá)50％～90％。
1關(guān)于抗磷脂抗體
抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）是與抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）有關(guān)的一組自身抗體，主要包括抗心磷脂抗體（anticardiolipin，ACA）、抗磷脂酰絲氨酸抗體（antiphosphatidylserine，aPS）、抗磷脂酸抗體（antiphosphatidic acid，aPA）、抗磷脂酰乙醇胺抗體（antiphosphatidylethanolamine，aPE）、抗磷脂酰膽堿抗體（antiphosphatidylcholine aPC）、抗磷脂酰肌醇抗體（antiphosphatidylinositol，aPI） 和狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）［1］，Ulcova-Gallova發(fā)現(xiàn)，除APS外，抗磷脂抗體還出現(xiàn)在其他自身免疫性疾病、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟疾病、代謝性疾病、移植失敗和藥物濫用等情況［2］。Stern在研究抗磷脂抗體與IVF種植失敗及反復(fù)自然流產(chǎn)的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，這些患者中23％至少有一種抗體呈陽(yáng)性［3］，在這里主要介紹抗心磷脂抗體（anticardiolipin，ACA）與抗磷脂酰絲氨酸抗體（antiphosphatidylserine，aPS）。
1.1ACAACA是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，在多種自身免疫性疾病中具有陽(yáng)性意義，自1983年Harris等建立了測(cè)定ACA的方法以來(lái)，有關(guān)該抗體的研究在世界范圍內(nèi)得到廣泛重視并迅速發(fā)展［4］。它在自然流產(chǎn)中的致病性已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的肯定。虞偉的研究結(jié)果顯示，反復(fù)流產(chǎn)患者血中ACA陽(yáng)性檢出率為40%，與文獻(xiàn)報(bào)道陽(yáng)性率28.6%~42.9%相近［5］。趙健強(qiáng)等［6］對(duì)91 例妊娠丟失的婦女進(jìn)行ACA測(cè)定，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性率達(dá)65.9％。Krause等用人ACA單克隆抗體誘導(dǎo)出患APS的小鼠動(dòng)物模型，這些小鼠體內(nèi)ACA呈持續(xù)高滴度，表現(xiàn)出產(chǎn)子率下降，胚胎吸收率明顯增高，胚胎及胎盤(pán)重量減輕，顯示了ACA對(duì)小鼠生殖力和妊娠結(jié)局的直接影響［7］。我們的研究結(jié)果表明，自然流產(chǎn)組ACA陽(yáng)性率為36.67％，對(duì)照組陽(yáng)性率為10％，差異有顯著性，顯示 ACA與自然流產(chǎn)有關(guān)。但不同流產(chǎn)次數(shù)組間ACA陽(yáng)性率無(wú)差異，說(shuō)明ACA陽(yáng)性率并不隨著流產(chǎn)次數(shù)的增多而增高。
1.2aPSaPS是抗磷脂抗體的一種，Velayuthaprabhu等［8］在對(duì)有自然流產(chǎn)的婦女研究中發(fā)現(xiàn)aPS的陽(yáng)性率為19％，Kwak等［9］也研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)自然流產(chǎn)的患者中，aPS有顯著性增高。
2抗磷脂抗體導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制
2.1ACA導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制（1）目前學(xué)者們傾向于前列環(huán)素抑制學(xué)說(shuō)，前列環(huán)素是血小板聚集的強(qiáng)大抑制劑，也是一種血管舒張劑，ACA可能阻止了PGI2的合成，使血栓素A2（TXA2）/前列環(huán)素（PGI2）比例失調(diào)，影響凝血功能，而且可與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板膜上一種或多種帶負(fù)電荷的磷脂發(fā)生反應(yīng)，激活血小板因子而激活血小板，引起血小板聚集粘連，導(dǎo)致蛻膜血管病變和胎盤(pán)血栓形成及梗死，使蛻膜或胎盤(pán)的供血不足，損傷胎盤(pán)母兒?jiǎn)挝坏墓δ埽瑥亩古咛ト毖劳龆l(fā)生自然流產(chǎn)。（2）國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，含ACA的血清可導(dǎo)致血小板粘連，用血小板激活因子的拮抗劑可減弱這種激活作用，當(dāng)加入外源性的血小板激活因子時(shí)，可恢復(fù)ACA對(duì)血小板的激活作用［10］。（3）ACA還可以和β2－GPⅠ結(jié)合，后者可與血小板結(jié)合，抑制血小板凝血酶原的活性，并可以抑制內(nèi)源性凝血途徑的接觸激活，所以ACA可以損害β2-GPⅠ的抗凝功能［11］。（4）ACA還可以導(dǎo)致蛋白C抗凝血功能的缺陷，使血液處于高凝狀態(tài)，促血栓形成［12］。（5）在早期妊娠過(guò)程中，ACA還可通過(guò)干擾細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致妊娠的失敗，這可能是流產(chǎn)、死胎多數(shù)發(fā)生在孕早期的一個(gè)重要原因。Sthoeger等［13］證實(shí)單克隆ACA與滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞特異結(jié)合，用其免疫的雌鼠表現(xiàn)出種植缺陷，故ACA可與植入前胚胎直接作用，發(fā)生臨床前流產(chǎn)。
2.2aPS導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制Adler等［15］均認(rèn)為，aPS通過(guò)妨礙合體滋養(yǎng)層的正常生成而影響胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。Rote等發(fā)現(xiàn)與母體血淋巴細(xì)胞直接接觸的滋養(yǎng)細(xì)胞層最容易與APA發(fā)生反應(yīng)，而且主要是和aPS，而不是和ACA反應(yīng)，這說(shuō)明滋養(yǎng)層細(xì)胞可能直接被抗磷脂抗體損傷［16］。磷脂酰絲氨酸還參與細(xì)胞融合機(jī)制，其相應(yīng)抗體干擾胎盤(pán)形成和發(fā)育過(guò)程中滋養(yǎng)層細(xì)胞通過(guò)融合作用向合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而造成胎盤(pán)發(fā)育不良［17］。
3治療
目前國(guó)內(nèi)外治療尚缺乏統(tǒng)一的、規(guī)范的、行之有效的標(biāo)準(zhǔn)，主要是用抗凝治療、免疫抑制治療以及中西醫(yī)結(jié)合治療。
3.1抗凝治療
3.1.1阿司匹林小劑量阿司匹林能有效抑制 TXA2的合成，而不影響 PGI2的合成，使TXA2/PGI2（T/P）平衡趨向于 PGI2，從而抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成，改善局部血液循環(huán)，達(dá)到治療流產(chǎn)的目的［18］。國(guó)外用量為75～120 mg/d，我們采用50 mg/d治療，根據(jù)血液黏滯度及血流阻力的檢測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)用藥。
3.1.2低分子肝素肝素具有強(qiáng)大的抗凝作用，可防止血栓形成與擴(kuò)大，具有溶栓和改善微循環(huán)的作用，從而對(duì)于抗磷脂抗體導(dǎo)致的血栓形成、胎盤(pán)微循環(huán)阻塞、 胚胎或胎兒缺血缺氧具有明顯的作用。目前主張用低分子肝素（速避凝）4100 IU /d，皮下注射5～7天1個(gè)療程。
3.2免疫抑制劑腎上腺皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）能抑制免疫反應(yīng)，抑制抗體產(chǎn)生和抗原抗體反應(yīng)，減少血小板破壞，但強(qiáng)的松具有一定的副作用，可以導(dǎo)致肥胖、延期妊娠、糖尿病、骨質(zhì)疏松、子癇或先兆子癇、胎膜早破等［19］。其具體劑量視病情調(diào)節(jié)，5~30 mg/d不等。
3.3靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）IVIG 的作用機(jī)制仍不清楚，可能通過(guò)中和體內(nèi)ACA 的活性、阻斷體內(nèi)ACA的產(chǎn)生起作用［20］，我們采用靜脈輸注蓉生靜丙5.0 g/d，連用5天，必要時(shí)4周重復(fù)1次。
3.4中西醫(yī)結(jié)合治療歸綏琪［21］中醫(yī)辨證采用滋腎活血祛瘀法治療42例ACA陽(yáng)性流產(chǎn)患者，ACA轉(zhuǎn)陰性，成功率88.1%。舒靜等［22］采用中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥主方為黨參、黃芪、白術(shù)、黃柏、茵陳、知母、黃芩、丹參和茯苓；西藥為葉酸、維生素C及多種維生素，連續(xù)服用2~3個(gè)月直至ACA轉(zhuǎn)陰性。同時(shí)在確定妊娠后予以黃體酮，絨毛膜促性腺激素注射等中西結(jié)合治療，治愈率82.6%。
參考文獻(xiàn)
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2Ulcova-Gallova Z.Antiphospholipid antibodies and reproductive failure.Chem Immunol Allergy，2005，88:139-149.
3Stern C，Chamley L，Hale L，et al.Miscarriage： results of a prevalence study.Fertil Steril，1998，70（5）：938-944.
4張士芬，陸啟濱.抗心磷脂抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，13（2）：119-121.
【關(guān)鍵詞】HCG；早孕；先兆性流產(chǎn)；宮外孕診斷；診斷
【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）02-0866-01
通過(guò)對(duì)正常早孕、先兆流產(chǎn)、宮外孕患者血液中的β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在三種婦產(chǎn)科疾病鑒別診斷中所具有的積極意義，可以為臨床對(duì)上述三種疾病進(jìn)行鑒別診斷提供重要的指導(dǎo)[1、2]。本次研究對(duì)早孕、先兆性流產(chǎn)、宮外孕患者的β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平變化特征進(jìn)行研究。現(xiàn)匯報(bào)如下。
1 資料和方法
1.1 一般資料
選擇2011年9月-2013年9月我院收治的早孕、宮外孕、先兆性流產(chǎn)患者病例各42例，分別將其定義為甲組、乙組、丙組。甲組中未產(chǎn)婦28例，已產(chǎn)婦14例；患者年齡17-32歲，平均年齡（24.3±0.5）歲；體重43-68kg，平均體重（52.8±1.4）kg；孕周5-11周，平均孕周（7.4±0.7）周；乙組中未產(chǎn)婦26例，已產(chǎn)婦16例；患者年齡18-34歲，平均年齡（24.5±0.6）歲；體重42-69kg，平均體重（52.7±1.5）kg；孕周5-12周，平均孕周（7.3±0.8）周；丙組中未產(chǎn)婦27例，已產(chǎn)婦15例；患者年齡19-35歲，平均年齡（24.6±0.7）歲；體重44-69kg，平均體重（52.9±1.3）kg；孕周4-11周，平均孕周（7.2±0.8）周。上述四項(xiàng)自然指標(biāo)三組患者組間無(wú)顯著差異（P>0.05），可以進(jìn)行比較分析。
1.2 方法
所有患者均在入院后的第二天早晨，在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，并采用我原先有的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對(duì)β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
1.3 觀察指標(biāo)
選擇三組研究對(duì)象的β-HCG、P、E2三項(xiàng)指標(biāo)的水平進(jìn)行對(duì)比研究。
1.4 數(shù)據(jù)處理
全部數(shù)據(jù)均用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理，用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）形式表示所得計(jì)量資料，并實(shí)施t檢驗(yàn)，如果兩組數(shù)據(jù)P值比較結(jié)果小于0.05，則數(shù)據(jù)間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 β-HCG、P、E2水平
甲組患者β-HCG水平為（5416.29±253.17）IU/L，P水平為（31.25±10.51）μg/L，E2水平為（1608.33±221.07）ng/L；乙組患者β-HCG水平為（3768.22±198.05）IU/L，P水平為（8.56±2.39）μg/L，E2水平為（282.40±51.14）ng/L；丙組患者β-HCG水平為（2644±41±145.86）IU/L，P水平為（52.47±13.28）μg/L，E2水平為（852.36±56.49）ng/L。上述三項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)三組中任意兩組組間比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
3 討論
對(duì)β-HCG水平進(jìn)行測(cè)定是臨床對(duì)早期是否妊娠進(jìn)行診斷的最主要的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也是對(duì)宮外孕進(jìn)行診斷的一種輔助方法，在臨床上伴隨出現(xiàn)失血性休克宮外孕患者人數(shù)占宮外孕患者總?cè)藬?shù)的10%左右，該病主要具有發(fā)病急，失血多的特點(diǎn)，及早對(duì)該疾病進(jìn)行明確診斷顯得十分重要[3]。宮外孕發(fā)病時(shí)，受精卵在子宮外著床，輸卵管內(nèi)膜沒(méi)有完好的蛻膜反應(yīng)形成，以對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞合成的侵襲進(jìn)行抵抗，且由于輸卵管肌層的厚度相對(duì)較薄，血供嚴(yán)重不足等原因?qū)е伦甜B(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育水平出現(xiàn)異常，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成的β-HCG量明顯減少，尤其是隨著受孕時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，正常早孕與宮外孕患者血液的β-HCG的差別也就越大[4]。早期先兆流產(chǎn)疾病由于母體、胚胎及免疫等因素的作用，使胚胎的發(fā)育狀態(tài)相對(duì)較差，因而由滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的β-HCG與正常早孕者比較相對(duì)較低。因此，在孕早期，特別是早孕時(shí)間不足35d，超聲技術(shù)往往不能夠確定是否為宮內(nèi)孕，血清β-HCG濃度測(cè)定在臨床上可以作為對(duì)宮外孕疾病進(jìn)行診斷一項(xiàng)重要指標(biāo)[5]。
E2水平在早期妊娠期間會(huì)明顯升高，該物質(zhì)主要來(lái)自于患者的卵巢和胎盤(pán)[6]。在正常早孕者中，E2的產(chǎn)生主要來(lái)自于卵巢黃體，在1O個(gè)星期以后主要由胎兒的胎盤(pán)單位負(fù)責(zé)合成[7]。本次研究中宮外孕由于受精卵著床的輸卵管肌層的厚度相對(duì)較薄，血供情況不是十分理想，胚胎的發(fā)育情況不良，無(wú)論從數(shù)量還是質(zhì)量方面說(shuō)滋養(yǎng)層細(xì)胞均較正常早孕和先兆流產(chǎn)者低；先兆流產(chǎn)者由于母體和胎盤(pán)等兩方面因素的影響，使胚胎的發(fā)育情況不是十分理想，因而與正常早孕組比較E2水平相對(duì)較低。
P在宮外孕患者機(jī)體中的分泌量相對(duì)較低，宮外孕發(fā)病時(shí)，由于輸卵管肌層的厚度較薄，血供情況欠佳，滋養(yǎng)層細(xì)胞量相對(duì)較少，且活動(dòng)能力低下，黃體的刺激能力低下，使黃體的發(fā)育出現(xiàn)嚴(yán)重異常[8]。因而滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的β-HCG水平與正常早孕者比較相對(duì)較低，妊娠黃體水平較低，所以由滋養(yǎng)層細(xì)胞和妊娠黃體產(chǎn)生的P水平會(huì)明顯偏低。
結(jié)合β-HCG、E2、P并動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)于反復(fù)陰道少許流血，孕周小宮腔內(nèi)B超不能檢查出孕囊時(shí)，早期診斷宮外孕有一定的意義，可減少宮外孕大出血的發(fā)生，增加保守治療減少手術(shù)的的機(jī)率。
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【關(guān)鍵詞】異位妊娠 β-HCG 孕酮 早期診斷
【Abstract】 Objective: To explore the diagnostic value of β-HCG and progesterone in ectopic pregnancy. Methods: 80 patients with ectopic pregnancy were selected in Qingdao Haici Hospital from October 2009 to May 2011， the electrochemiluminescence (ECL) is implemented for examination and analysis of β-HCG and progesterone. Results: combining the measurement of theβ-HCG and progesterone is more early and coincidence thanβ-HCG. There was significant difference between them(P
【Key words】 Ectopic pregnancy(EP) β-HCG(β-human chorionic gonadotropin) Progesterone early diagnosis
異位妊娠是指受精卵種植在子宮體腔以外部位的妊娠，是婦科常見(jiàn)的疾病之一，在與妊娠相關(guān)的死亡中，由異位妊娠引起者達(dá)4.9%[1]。近年來(lái)異位妊娠的發(fā)病率有明顯上升的趨勢(shì)，占妊娠總數(shù)的2%[2]，而且異位妊娠早期臨床癥狀和體征均不明顯，比較容易忽視，因此早期診斷尤為重要。現(xiàn)通過(guò)對(duì)血β-HCG和孕酮的聯(lián)合檢測(cè)探討其在早期診斷異位妊娠的臨床價(jià)值。
1 資料與方法
1.1一般資料 2009年10月至2011年5月在本院就診的患者80例，停經(jīng)≤8周，B超未顯示宮內(nèi)妊娠囊，尿HCG陽(yáng)性，血β-HCG測(cè)定值增高，考慮異位妊娠。就診時(shí)采血同時(shí)檢測(cè)血β-HCG和孕酮含量。
1.2 方法 空腹靜脈采血3ml，分離血清后2h內(nèi)完成所有檢測(cè)，儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，試劑由羅氏公司配套提供。
2 結(jié)果
結(jié)果見(jiàn)表1、表2和表3
表1 80例異位妊娠患者血β-HCG含量(n)
表3 80例異位妊娠患者血β-HCG和孕酮含量測(cè)定相關(guān)情況比較
由表中可見(jiàn)，血β-HCG和孕酮聯(lián)合測(cè)定對(duì)異位妊娠的早期診斷符合率明顯高于血β-HCG的測(cè)定，在確診時(shí)間上也明顯縮短，兩者比較P
3 討論
異位妊娠是常見(jiàn)婦科急癥，其發(fā)生率近年呈上升趨勢(shì)并在過(guò)去的20年間升高了1倍，為早孕期孕婦死亡的第二大原因[3].異位妊娠的早期診斷具有以下優(yōu)點(diǎn)：①早期異位妊娠的囊胚局限在輸卵管內(nèi)，及早處理，可以防止其繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)而流產(chǎn)或破裂，造成腹腔內(nèi)大量出血甚至休克；②及早處理早期未破裂的胚囊，可減少輸卵管組織的破壞，較好地保持輸卵管的完整及再生育功能；③避免輸卵管切除術(shù)及并發(fā)癥的發(fā)生。所以盡早的診斷異位妊娠至關(guān)重要。
血HCG是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞基組成，其中α-亞基為垂體前葉激素所共有，只有β亞基有特異性，故臨床一般檢測(cè)β-HCG。妊娠后9-13天β-HCG水平明顯升高，8-10時(shí)達(dá)高峰。由于異位妊娠常發(fā)生在輸卵管，輸卵管缺乏粘膜下層，血供不良，妊娠后不能形成完好的蛻膜反應(yīng)以抵抗滋養(yǎng)細(xì)胞的侵蝕，其次滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不良，合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成HCG含量減少，故異位妊娠時(shí)HCG的含量明顯低于正常宮內(nèi)妊娠。再者，β-HCG的變異范圍較大，正常妊娠婦女與異常妊娠時(shí)血β-HCG水平有很大程度的交叉，所以單憑β-HCG不能很好的診斷異位妊娠，但有利于密切隨訪，減少輸卵管破裂的危險(xiǎn)。
孕酮是由卵巢、胎盤(pán)和腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的性激素，現(xiàn)已知輸卵管是孕酮作用的靶器官之一，輸卵管平滑肌的活動(dòng)和纖毛擺動(dòng)依賴于孕酮的刺激，當(dāng)孕酮發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致輸卵管運(yùn)輸功能的失調(diào)，血孕酮水平較高時(shí)能興奮輸卵管平滑肌細(xì)胞上的β-腎上腺素能受體，使輸卵管峽部放松，便于孕卵通過(guò)。而血孕酮水平較低時(shí)，孕卵從輸卵管向子宮方向運(yùn)行受阻，使孕卵停留在輸卵管，可能導(dǎo)致孕卵異位種植。妊娠早期（8周內(nèi)），血孕酮主要由卵黃體和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞分泌合成的甾體類激素，是維持妊娠必要的激素，妊娠8周后主要來(lái)自于胎盤(pán)，妊娠12周后胎盤(pán)完全形成，合成能力上升，孕酮水平迅速升高。因此，妊娠12周以前，血孕酮的水平是穩(wěn)定的而且不依賴于孕齡。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕酮是診斷異位妊娠以及幫助確診的有力依據(jù)。
綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)血β-HCG和孕酮可以提高異位妊娠的早期診斷率，對(duì)異位妊娠的早期診斷具有一定的臨床價(jià)值，并且能夠更早一些發(fā)現(xiàn)在B超無(wú)法探測(cè)到孕囊時(shí)的病理情況。
參 考 文 獻(xiàn)
[1]Khan K， Wojdyla D，Glumezogle A， et al. WHO analysis of causes of maternal death; a systematic review. Lancet，2006，367:1066.
關(guān)鍵詞：胚胎停止發(fā)育；絨毛；缺氧誘導(dǎo)因子-1a；缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶；因子抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1
研究表明[1]，缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）參與機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng)，調(diào)節(jié)了胎盤(pán)血管形成。在胚胎停止發(fā)育滋養(yǎng)細(xì)胞中其表達(dá)不同。HIF-1a是HIF-1的功能亞基，缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶（PHD）和因子抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1（FH-1）分別通過(guò)羥化HIF-1a的脯氨酸殘基和天冬氨酸殘基來(lái)調(diào)節(jié)HIF-1a的蛋白含量和轉(zhuǎn)錄活性。PHD有四種同工酶，分別為PHD1、2、3、4本文通過(guò)免疫組化方法測(cè)定胚胎停止發(fā)育中的絨毛與正常妊娠絨毛組織中的HIF-1a、PHD1、PHD2和FH-1的表達(dá)，探討它們?cè)谂咛ネＶ拱l(fā)育中的表達(dá)與發(fā)病機(jī)制。
1 資料與方法
1.1一般資料 選擇2008年7月～2009年7月我院收治胚胎停止發(fā)育患者共34例，作為實(shí)驗(yàn)觀察組，納入條件為：初產(chǎn)婦，停經(jīng)時(shí)間（10w），B超檢查確診為宮內(nèi)妊娠，但是胚胎已停止發(fā)育，血常規(guī)及血凝四項(xiàng)正常；心電圖及肝腎功能檢查均正常；無(wú)子宮畸形和其他婦科疾病，觀察組年齡（29.3±8.5）歲。另選同期相同納入條件的自愿人工流產(chǎn)婦女24例作為對(duì)照組，年齡（28.6±9.6）歲，實(shí)驗(yàn)觀察組和對(duì)照組妊娠組織均行清宮術(shù)獲得。
1.2方法
1.2.1組織標(biāo)本收集及處理 取上述對(duì)象子宮刮取的新鮮蛻膜組織，用生理鹽水洗凈血液，濾紙吸棄水分，剪成1mm大小，稱重100g，以無(wú)菌器械轉(zhuǎn)移置于研磨器中，加入生理鹽水反復(fù)漂洗后，將絨毛和漂洗后的組織置入4%中性多聚甲醛中固定，石蠟包埋，制成5mm厚的連續(xù)切片，貼片于涂有多聚賴氨酸的載片上，經(jīng)HE染色判斷切片質(zhì)量后，采用鏈霉素抗生物蛋白過(guò)氧化物酶連接（SP）法，在同一時(shí)間，同一條件進(jìn)行檢測(cè).
1.2.2結(jié)果判斷 每例樣本選取5張染色效果良性的切片，由2名有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師分別讀片。每張切片隨機(jī)觀察10個(gè)高倍視野，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞比例及著色深淺計(jì)分：細(xì)胞無(wú)色或無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，細(xì)胞染色或陽(yáng)性細(xì)胞1%～25%為1分，細(xì)胞染色為深棕色或陽(yáng)性細(xì)胞26%～50%為2分，細(xì)胞染色為深棕色或陽(yáng)性細(xì)胞>50%為3分，根據(jù)計(jì)分結(jié)果判斷陽(yáng)性等級(jí)：0～1分為陰性（-），1～2分為弱陽(yáng)性（+），3～4分為陽(yáng)性（++），5～6分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++），計(jì)算每塊組織的平均得分作為每個(gè)樣本的最終評(píng)分。
2 結(jié)果
胚胎停止發(fā)育患者與正常早期妊娠絨毛組織中HIF-1a、PHD1、PHD2和FH-1蛋白別的表達(dá)定位主要表達(dá)于合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的胞漿中。在正常早期妊娠絨毛組織中HIF-1a、PHD2陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于研究組；而PHD1和FIH-1的表達(dá)卻明顯降低，2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
3 討論
缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）是人類細(xì)胞存在的氧依賴轉(zhuǎn)錄激活因子，HIF是有a和β兩個(gè)亞基組成，胚胎種植于子宮內(nèi)膜時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞受到局部環(huán)境的缺氧，HIF-1a在細(xì)胞內(nèi)迅速聚集，并與β亞基結(jié)合后誘導(dǎo)其下游近百種基因的轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞對(duì)缺氧的一系列適應(yīng)性反應(yīng)，使胚胎耐受缺氧，促使滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育。
HIF-1a內(nèi)ODD上的脯氨酸殘基德羥基化是其降解的關(guān)鍵，脯氨酸羥化酶（PHD）是這一步驟的限速酶。而FH-1則通過(guò)羥化HIF-1aC端包含的反式激活結(jié)構(gòu)域（trans-activation dom a in TAD）的天冬氨酸殘基降低其轉(zhuǎn)錄激活活性。PHD四種同工酶中的PHD1在長(zhǎng)時(shí)間缺氧狀態(tài)下對(duì)HIF-1a的降解有重要意義，而PHD2是正常氧分壓狀態(tài)下低穩(wěn)態(tài)水平HIF-1a的限速酶，且是接受HIF-1a（調(diào)控的靶基因，增高的HIF-1a可誘導(dǎo)其表達(dá)）。
研究結(jié)果表明HIF-1a在胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要作用，提示早孕婦女在早孕時(shí)由于HIF-1a低水平表達(dá)，使得胚胎不能耐受低氧環(huán)境，滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育受到影響從而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育，HIF-1a低表達(dá)預(yù)示著胚胎停止發(fā)育，HIF-1a缺乏可能是胚胎停止發(fā)育的重要原因之一，同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)PHD1和FH-1蛋白的表達(dá)明顯升高，而PHD2的表達(dá)與HIF-1a一致，在胚胎停止發(fā)育中低水平表達(dá)。
綜上所述，很可能在人類妊娠的過(guò)程中，PHD1、PHD2和FH-1通過(guò)對(duì)HIF-1a的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，參與了對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)和分化的調(diào)節(jié)以及缺氧相關(guān)下游基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，保證了胎盤(pán)的正常發(fā)生和發(fā)育。
